托西酸舒他西林明胶微球制备工艺研究

托西酸舒他西林明胶微球制备工艺研究

邱礼臻1陈淑云1吴立蓉2朱岳鑫1饶丽明1

邱礼臻1陈淑云1吴立蓉2朱岳鑫1饶丽明1

（1广东省中医院广州中医药大学第二附属医院大学城药剂科广东广州510006）

（2广东药科大学基础学院广东广州510006）

【摘要】目的：制备托西酸舒他西林明胶微球，去除苦味。方法：用正交设计法优化托西酸舒他西林明胶微球的制备工艺，以及高效液相法测定托西酸舒他西林明胶微球的含量，计算微球载药量。结果：托西酸舒他西林的最佳制备工艺为：油水相比例为20:80，药物与明胶比例为40:60，乳化剂用量为3.0%，明胶浓度为10g/mL。结论：该制备工艺可行性好，去除托西酸舒他西林的苦味，具有良好的市场前景。

【关键词】托西酸舒他西林；明胶微球；正交设计

【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）21-0390-03

托西酸舒他西林[1-2](sultamicillintosilate)是由等摩尔的氨苄西林与舒巴坦成双酯，其中氨苄西林为青霉素类抗生素，主要起到杀菌的作用，舒巴坦为半合成药物，为β-内酰胺酶抑制剂，可不可逆性的竞争性抑制金黄色葡萄球菌和多数革兰氏阴性杆菌所产生的β-内酰胺酶。托西酸舒他西林经口服后在肠壁被肠内酯酶水解成托西酸和舒他西林，进而发挥药物疗效。目前临床上托西酸舒他西林主要用来治疗呼吸道感染，在儿科领域可用于治疗化脓性耳炎、脓包疮、咽喉炎、猩红热及支气管炎等[3-4]。托西酸舒他西林制剂剂型在市场上有片剂、颗粒剂、胶囊、分散片、为开发托西酸舒他西林的新剂型、去除苦味、抢占市场先机将托西酸舒他西林制成明胶微球，本文旨在用正交试验优化托西酸舒他西林明胶微球的制备工艺，并用高效液相方法计算含量，计算微球载药量。

1.实验材料

药用明胶（淄博欧昌明胶销售有限公司）；磁力搅拌器（常州恒隆仪器有限公司）；司盘-80（上海凯比特化工有限公司）；液体石蜡（德州润晰实验仪器有限公司）；甲醛（湖北新银河医药化工）；异丙醇（山东省济南世纪通达化工有限公司）；托西酸舒他西林原料药（武汉同兴生物科技有限公司）；LC-20A高效液相色谱仪（日本岛津）；SB-5200DTDN超声清洗仪（宁波新芝生物科技股份有限公司）；CP225D十万分之一电子天平（德国赛多利斯）；舒他西林对照品（中国药品生物制品检定所，批号：170909，含量90%）；托西酸舒他西林明胶微球（自制）；磷酸二氢钠（分析纯，福晨）；乙腈（色谱纯，OMNI）；盐酸（分析纯，北化）。

2.明胶微球制备方法

将托西酸舒他西林按一定比例分散在含有明胶的水溶液中；将分散相缓慢滴加至含有司盘-80液体石蜡中，边滴加边用磁力搅拌器搅拌，搅拌器温度控制在50～60℃之间；乳化30min后，转移至冰水浴冷却，并用甲醛固化10～15min，然后加入异丙醇搅拌，待一定时间后抽滤、洗涤、干燥、过筛（100目），制成托西酸舒他西林明胶微球，样品呈现粉末状。

3.含量测定

3.1色谱条件

以KromasilC18（4.6*250mm，5um）为色谱柱，以0.01mol/L的磷酸二氢钠溶液为流动相A相，乙腈为流动相B相，A相与B相比例为90:10，流速为1.0mL/min，检测波长220nm，柱温为30℃，进样体积为20ul，溶剂为0.1mol/L的盐酸溶剂。

3.2含量测定

称定10.0mg托西酸舒他西林微球，研磨，用HCl（0.1mol/L）溶液提取，滤过后定容于100mL，按照色谱条件中对照品的回归曲线，求得微球中托西酸舒他西林含量。

4.正交试验

4.1单因素考察

影响托西酸舒他西林明胶微球的制备工艺的因素有多种[5-6]有温度、搅拌速度、乳化时间、药物与明胶比例、明胶浓度、油水相比例、乳化剂用量等，对制备工艺影响小且易确定的实验条件用单因素考察，对制备工艺影响较大且不易确定的因素用正交试验方法确定。温度、搅拌速度、乳化时间对制备工艺影响小且易确定采用单因素确定，主药投药量、明胶浓度、油水相比例、乳化剂用量用正交试验方法确定。经过预实验发现，搅拌器温度控制在50～60℃之间较好，乳化时间为30min较好，搅拌速度为100转/min。

4.2正交试验

主药投药量、明胶浓度、油水相比例、乳化剂用量为考察因素，每个因素选取3水平(L934)，按如下表1进行筛选。按表2进行正交试验，按项下测定含量，计算微球载药量。表3为方差分析。托西酸舒他西林微球载药量（%）=微囊中托西酸舒他西林含量/（托西酸舒他西林+辅料）×100%。

结果其相对标准偏差（RSD）为0.12%，显示托西酸舒他西林微球的制备方案的重现性较好，说明最佳制备工艺条件稳定可行。

5.结果与讨论

本文采用正交试验方法优化制备工艺，采用4因素3水平，以托西酸舒他西林的微球载药量为考察指标，得出最佳制备工艺为A1B3C3D1，即油水相比例为20:80，药物与明胶比例为40:60，乳化剂用量为3.0%，明胶浓度为10g/mL。用高效液相色谱法[7-8]测定托西酸舒他西林明胶微球中的托西酸舒他西林含量，进而计算明胶微球的载药量，其方法简便，准确，可操作性强。将托西酸舒他西林[9-10]制备成明胶微球，去除托西酸舒他西林的苦味，开发新剂型，抢占市场先机。

【参考文献】

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