星形胶质细胞以及细胞中GS在神经系统中的作用

星形胶质细胞以及细胞中GS在神经系统中的作用

宋显瑞刘康（通讯作者）

宋显瑞刘康（通讯作者）

（中国药科大学江苏南京210000）

【摘要】星形胶质细胞的多功能特性表现在脑生理学和神经功能中的重要性。除了定义脑结构外，星形胶质细胞是神经递质稳态的主要调节部分。GS（谷氨酰胺合成酶）是在星形胶质细胞中发现的一种酶，它ATP依赖性的催化氨和谷氨酸缩合形成谷氨酰胺，GS在谷氨酸和谷氨酰胺稳态，协调星形胶质细胞谷氨酸摄取/释放和谷氨酸-谷氨酰胺循环中起关键作用。本综述星形胶质细胞的主要功能，以及在谷氨酸/谷氨酰胺代谢中GS在神经退行性疾病和脑缺血损伤中的重要性。

【关键词】星形胶质细胞GS谷氨酸/谷氨酰胺转运

【中图分类号】R322.81【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2019）06-0011-02

RolesofastrocytesandGSinthenervoussystem

SongXianrui,LiuKang*

NanjingPharmaceuticalUniversityNanjing,Jiangsu21000,China

【Abstract】Themultifunctionalnatureofastrocytesdemonstratestheirimportanceinbrainphysiologyandneurologicalfunction.Inadditiontodefiningbrainstructures,astrocytesareamajorregulatorycomponentofneurotransmitterhomeostasis.GS(glutaminesynthetase)isanenzymefoundinastrocytesthatATP-dependentlycatalyzesthecondensationofammoniaandglutamatetoformglutamine,andthestabilityofGSinglutamateandglutamine.Coordinatesastrocyteglutamateuptake/releaseandplaysakeyroleintheglutamate-glutaminecycle.ThisreviewdescribesthemainfunctionsofastrocytesandtheimportanceofGSinneurodegenerativediseasesandcerebralischemicinjuryinglutamate/glutaminemetabolism.

【Keywords】AstrocyteGSglutamate/glutaminetransport

1.星形胶质细胞的主要功能

在中枢神经系统的四种主要类型的神经胶质细胞（星形胶质细胞，少突神经胶质细胞，NG2神经胶质细胞和小胶质细胞）中，星形胶质细胞可以说是最多样化的。实际上，星形胶质细胞具有各种不同形态和生理特性的多种表型。所有这些高度多样化的细胞都通过其功能联合起来，他们的功能基于神经系统的稳态[1]。为了满足这一要求，星形胶质细胞执行许多不同的功能[2]。在本综述中，我们集中讨论了星形胶质细胞的平衡作用，这一作用与它们维持脑中两种神经递质谷氨酸和GABA（γ-氨基丁酸）的转换能力有关。这种功能由谷氨酸，GABA和谷氨酰胺转运蛋白以及星形胶质细胞特异性酶：GS（谷氨酰胺合成酶）完成。

2.谷氨酸/谷氨酰胺转运以及GS的作用

谷氨酸是一种氨基酸，其在CNS中通过囊泡胞吐机制作为从突触前末端释放的主要兴奋性神经递质。为了使这种机制正常运作，应该严格控制细胞内外谷氨酸的动态。谷氨酸应该从突触中移除，同时，突触间隙应防止突触间谷氨酸或谷氨酸溢出邻近的突触。同时，应迅速补充突触前末端的谷氨酰胺。重要的是要注意神经元不能从头合成谷氨酸;后者在星形胶质细胞中合成。星形胶质细胞也为谷氨酸摄取提供了主要途径：在突触传递期间释放的所有谷氨酸的约80％被星形胶质细胞摄取，只有约20％的这种传递物被积聚在突触后神经元中;突触前神经元不会摄取过多的谷氨酸[3]。

谷氨酸作为脊椎动物大脑的主要兴奋性传递者。它通过激活在神经元和神经胶质细胞中表达的特异性质膜受体发挥其作用。最近的证据表明，胶质细胞摄取系统，尤其是神经胶质细胞富集，以与受体相似的方式触发生化级联反应。胶质谷氨酸转运蛋白负责大部分脑谷氨酸摄取活性。内化后，这种兴奋性氨基酸通过富含星形胶质细胞的谷氨酰胺合成酶迅速代谢成谷氨酰胺。谷氨酸摄取和谷氨酸合成和释放之间的偶联通常被称为谷氨酸/谷氨酰胺穿梭。在CNS中，谷氨酸作为TCA（三羧酸）循环的副产物在星形胶质细胞中从头合成。在这里，当葡萄糖在细胞质中分解成丙酮酸时，丙酮酸通过丙酮酸羧化酶进入线粒体和TCA循环，丙酮酸羧化酶是催化丙酮酸羧化形成草酰乙酸的连接酶。通过线粒体天冬氨酸氨基转移酶通过天冬氨酸的转氨基作用，从2-氧代戊二酸（α-酮戊二酸）（下游TCA中间体）产生谷氨酸。一旦在胞质溶胶中合成的谷氨酸可以通过GS转化为谷氨酰胺，或通过VGLUT转运到囊泡中，尤其是VGLUT3[4]。实验证明了GS和细胞溶质谷氨酸浓度对星形胶质细胞胞吐谷氨酸释放的作用。为了增加星形胶质细胞中的细胞溶质谷氨酸浓度，用L-蛋氨酸亚砜亚胺阻断GS活性，这导致响应于机械刺激而增加的胞吐谷氨酸释放，而重要的是，Ca2+动力学不受该GS阻断剂的影响。值得注意的是，机械刺激几乎完全（97％，基于泛VGLUT阻滞剂玫瑰红）募集谷氨酸的胞吐/囊泡释放，但不通过Ca2+激活的阴离子通道释放谷氨酸[5]。因此，GS活性的损害意味着细胞溶质谷氨酸浓度的增加为VGLUT提供了更多的谷氨酸，通过囊泡膜转运到囊泡中，从而增加了可用于释放的囊泡中谷氨酸的量。

3.GS在神经系统疾病中的重要作用

由于GS是复杂的星形胶质细胞¬-神经元信号传递过程的重要组成部分，因此GS的表达和活性的变化会导致神经功能障碍。许多不同的脑病理学与GS表达/活性的改变相关。实验表明颞叶癫痫的患者在海马中的GS表达和活性显着降低。然而，在癫痫患者的额叶皮层中发现的GS活性没有变化。相关文献结果表明OGD/R在年轻和衰老的星形胶质细胞中均导致大量细胞损伤和GS表达显着降低。GS表达水平部分恢复，而在年轻和衰老星形胶质细胞的恢复阶段分别继续下降。降低的GS表达显着抑制谷氨酸摄取和谷氨酰胺的产生和释放。许多研究表明脑缺血后兴奋性氨基酸的细胞外浓度异常增加。这些兴奋性氨基酸可与其受体相互作用，导致Na+和Ca2+流入以及细胞内Ca2+的释放，Na+和Ca2+超载，导致神经元死亡。在缺血期间，突触间隙中的谷氨酸被谷氨酸转运蛋白重新吸收。重吸收后，胶质细胞中的谷氨酸被GS转化为谷氨酰胺，因此，维持正常的细胞外谷氨酸浓度取决于谷氨酸转运蛋白以及GS的活性。细胞内谷氨酸浓度增加和胶质细胞重吸收谷氨酸能力下降可能导致细胞兴奋性增加，导致谷氨酸兴奋性进一步增加。GS在缺血反应中作为缓冲剂通过降低细胞外谷氨酸浓度和保护神经元免受损伤[6]。

4.结论

适当的星形胶质细胞功能对于谷氨酸/谷氨酰胺转运是必不可少的。GS（一种最常见于星形胶质细胞的酶）的改变已被证明与许多神经系统疾病有关，在维持谷氨酸稳态中发挥重要作用。在脑部不同区域的星形胶质细胞中，GS改变后的神经损伤和保护作用值得进一步研究。

【参考文献】

[1]VerkhratskyA,ButtA.GlialPhysiologyandPathophysiology[M],Wiley-Blackwell,Chichester,2013.

[2]ParpuraV,VerkhratskyA.Neurogliaatthecrossroadsofhomoeostasis,metabolismandsignalling:evolutionoftheconcept.ASNNEURO[J],2012,4,art:e00087,doi:10.1042/AN20120019.

[3]BoisonD,ChenJ,FredholmBB.Adenosinesignalingandfunctioninglialcells.CellDeathDiffer[J],2010,17,1071-1082.

[4]MontanaV,MalarkeyEB,VerderioC,MatteoliM,ParpuraV.Vesiculartransmitterreleasefromastrocytes.Glia[J],2006,54,700-715.

[5]WooDH,HanK,ShimJW,YoonB,KimE,BaeJY,OhSJ,HwangEM,MarmorsteinAD,BaeYC,etal.TREK-1andBest1channelsmediatefastandslowglutamatereleaseinastrocytesuponGPCRactivation.Cell[J],2012,151,25-40.

[6]ZhangW,MiaoY,ZhouS,JiangJ,LuoQ,QiuY.Neuroprotectiveeffectsofischemicpostconditioningonglobalbrainischemiainratsthroughupregulationofhippocampalglutaminesynthetase.J.ClinNeurosci[J],2011,18,685-689.