他汀类药物在糖尿病肾病治疗中的研究进展

他汀类药物在糖尿病肾病治疗中的研究进展

刘磊

刘磊（四川省成都市第五人民医院611130）

糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的微血管病变，是导致慢性肾功能衰竭的主要原因之一，也是糖尿病患者致死和致残的主要原因之一。在糖尿病肾病的发生发展过程中，高血压、高血糖、血脂代谢障碍、炎症因子、氧化应激等多种因素均进行参与，因此，糖尿病肾病的治疗是一个综合治疗的过程。近年来，他汀类药物的非降脂作用对糖尿病肾病的治疗受到重视，并通过临床试验发现其可降低糖尿病肾病患者的蛋白尿。现就他汀类药物在治疗糖尿病肾病方面的作用机理综述如下。

1糖尿病肾病的发生机制与血脂的关系

在糖尿病患者中，容易发生脂代谢紊乱，反过来，脂代谢紊乱又加重糖代谢紊乱，并参与糖尿病肾病的发展。糖尿病肾病的基本病理变化为肾小球系膜细胞增殖、基底膜增厚、细胞外基质（ECM）增多及其进一步导致的肾小球硬化。近年来研究发现，血脂异常使肾小球脂质沉积产生泡沫细胞，同时，高血脂改变肾小球的血液流变学，脂蛋白结构的变化也对肾脏产生明显的损害。在DN中，血清胆固醇（TC）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的增高，是糖尿病及DN进展的一项独立危险因素。

2他汀类药物降脂方面的作用对DN的保护作用

他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂。它阻断了HMG-CoA，使TC的合成减少，同时，增加低密度脂蛋白（LDL）的代谢，降低血清中LDL-C水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），从而发挥其调脂作用。大多数学者根据高脂血症对肾脏的影响，推断他汀类药物通过降低血清中LDL-C水平，减少肾脏的系膜区及肾小管间质中脂蛋白的沉积，同时，通过降低肾小球的毛细血管袢内压，改善肾脏的血液流变学异常。所以，他汀类药物通过调节机体的血脂水平，间接地对肾脏产生多方面的保护作用[1]。有临床研究证实，他汀类药物通过降低DN的血脂水平，减轻肾小球滤过率的下降，延缓肾功能不全的进展[2]。

3他汀类药物的非依赖降脂作用对DN的保护作用

近年来，他汀类药物不依赖降脂的“多效性作用”越来越受到各方面的重视。他汀类药物通过降脂以外的多种作用改善DN肾脏的病理变化，发挥其对肾脏的直接保护作用[3]，各个机制如下。

3.1抑制系膜细胞增殖，调节细胞外基质

DN的基本病理变化为肾小球系膜细胞增殖、基底膜增厚、ECM增多及其进一步导致的肾小球硬化。他汀类药物通过对DN肾小球系膜细胞增殖及调节ECM的积聚的影响是其直接发挥保护肾脏作用的重要途径之一。由于他汀类药物阻断小分子GTP结合蛋白异戊二烯化，使下游细胞内信号传导途径及转录因子的活化受到抑制，干扰MARK通路级联激活，SAPK/JNK的活化，导致效应基因表达下调，细胞的分裂周期改变，细胞的增殖受到抑制。Danesh[4]研究认为辛伐他汀通过抑制Rho蛋白的活性逆转高糖对细胞蛋白的调控，减少系膜细胞增殖和ECM的聚集。他汀类药物还可以抑制高糖刺激下肾小球血管紧张素Ⅱ（Ang-Ⅱ）的产生、生长因子-β（TGF-β）的分泌，进一步影响肾上腺髓质的分泌，减少系膜细胞增殖及ECM的积聚。Banes-Berceli[5]等在体外糖尿病大鼠的研究中发现，辛伐他汀可以抑制JAK2-STAT级联信号通路的活化及Ⅳ型胶原的产生，进一步抑制系膜细胞增殖。

3.2减轻肾小管间质的损伤

在DN中，肾小管间质出现纤维化，主要表现为过量的ECM在间质积聚及肾脏间质成纤维细胞增生。近年来的研究发现，在DN中，肾小管间质病理改变发生于肾小球病变之前。肾小管间质纤维化与DN肾功能的恶化密切相关。有文献报道[6]，对2行糖尿病大鼠给予氟伐他汀口服6周后，可明显抑制肾小管间质细胞表达转录因子AP-1的前体c-Jun蛋白，减少蛋白尿，进一步减轻肾功能恶化。但他汀类药物减轻肾小管间质的损伤的确切机制有待进一步研究。

3.3调节内皮细胞功能，改善肾脏血流

内皮细胞是肾小球的固有细胞之一，其主要作用是分泌多种血管活性物质，该物质有可以保持血管张力、抑制血小板聚集、降低内皮通透性、减少粘附分子表达的作用。但他汀类药物减少内皮素-1（ET-1）的合成、增加一氧化氮（NO）的生物活性达到进一步改善内皮细胞的功能。其中ET-1为最强而持久的收缩血管因子，NO为血管舒张因子。有研究发现，高糖可致内皮功能障碍，ET-1水平最高，加重肾脏损害。NO可以扩张肾小球入球动脉及出球动脉，降低肾血管阻力，改善改善肾脏血流及肾小球滤过率。

3.4保护足细胞

足细胞是肾小球滤过屏障的重要结构成分。在DN中，足细胞表面标志蛋白丢失，足细胞发生凋亡，此时内皮细胞生长（VEGF）增加，这两方面的作用均可使蛋白尿增加、基底膜增厚、ECM积聚，肾功能衰竭。国内有学者在糖尿病大鼠模型研究中通过超微机构观察，阿托伐他汀可以减少该大鼠足细胞损伤标志蛋白desmin的表达，改善足细胞的病理形态，延缓DN足细胞损伤而血脂水平无改变[7]。

3.5抑制炎症反应

肾脏的固有细胞和炎症细胞分泌和合成多种炎症因子，与多种细胞因子共同参与，是引起和加重DN发展的重要因素之一。他汀类药物可以影响多种细胞因子的生成表达，亦可以抑制2型糖尿病炎症介质的表达[8]。

3.6抗氧化作用

在糖尿病时，体内自由基生成增加，机体抗氧化能力降低，氧化应激水平升高，促进DN的发展。他汀类药物通过减少Racl蛋白的异戊二烯化，减少糖基化中产物的生成，延缓高糖诱导的肾小球硬化进展，改善肾功能。

综上所述，他汀类药物通过降脂方面的作用及非依赖降脂作用对DN发挥着保护作用。其对DN的保护机制还有待于更多的临床实验来证实，并应用于临床治疗中。

参考文献

[1]李航，李学旺.他汀类药物非依赖降脂的肾脏保护作用[J].中国医药导刊，2002,4（4）:278-279.

[2]AthyrosVG,PapageorgiouAA,ElisafM,etal.Satinsandrenalfunctionsinpatientswithdiabetesmellitus[J].CurrMedResOpin,2003,19(7):615-617.

[3]AlmutiK,RimawiR,SpevackD,etal.Effectsofstationsbeyondlipidlowering:potentialforelinicalbenefits[J].IntJCardiol,2006,109(1)：7-15.

[4]DaneshFR,SadeghiMM,AmronN,etal.3-Hydroxy-3-MethylglutarylCoAreductaseinhibitorspreventhighglucose-inducedproliferationofmesangialcellsViamodulationofRhoGTPasep21SignalingPathway:implicationsfordiabeticnephropathy,PNAS,2002,99(12):8301-8305.

[5]Banes-BerceliAK,ShawS,MaG,etal.Effectofsimvastatinonhighglucoseandangiotensin-Ⅱ-inducedactivationoftheJAK/STATpathwayinmesangialcells.AmJPhysiolRenalPhysiol,2006,291(1):F116-F121.

[6]高苹，贾汝汉，褚瑰丽，等.氟伐他汀对糖尿病大鼠肾小管间质病变的保护作用及其机制[J].中华老年医学杂志，2004,23（11）:800-803.

[7]王红，王玉华.阿托伐他汀对糖尿病肾病大鼠足细胞损伤保护作用的初步实验研究[J].中国医疗前沿，2007,1（2）:54-55.

[8]ForresterJS,LibbyP.TheInflammationhypothesisanditspotentialrelevancetostationtherapy[J].AmJCardiol，2007,99（5）:732-738.