胃癌相关miRNA研究进展综述

胃癌相关miRNA研究进展综述

王方平（综述）郑洁（审校）

王方平（综述）郑洁（审校）

（潍坊医学院病理学教研室山东潍坊261053）

【摘要】胃癌是涉及原癌基因和抑癌基因的遗传失调，其发生与发展过程是多因素、多步骤的，近几年研究表明miRNA在胃癌的发生与发展过程中起着重要的作用。miRNA是一类长为21～23个核苷酸的内源性非编码小RNA分子，在转录后水平对基因表达进行负调控，在细胞的增殖、分化和凋亡过程中发挥着调节器的功能。研究并了解miRNA在胃癌的发生、发展及转移过程中所发挥的作用，有利于我们找到胃癌治疗的新方法。本文就miRNA与胃癌发生、发展及转移侵袭之间关系的研究进展做一综述。

【关键词】胃癌；miRNA；转移

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2015）21-0013-03

【Abstract】Gastriccancerisinvolvinggeneticdysregulationofproto-oncogenesandtumorsuppressorgenes,thegenesisanddevelopmentofgastriccancerisamulti-factormulti-step.RecentstudiesthatthemiRNAplayimportantrolesinthegenesisandprocess.MiRNAsaresmall(approximately21～23nucleotides)endogenous,non-codingRNAsthatplaysignificantrolesingeneexpressionbycellulartranscripts,resultingmRNAtranslationalinhibition,whichareinvolvedincellproliferation,differentiation,apoptosisasimportantregulator.StudyingandunderstandingtheeffectofmiRNAishelpfulforresearchingnewtreatmentmethodofgastriccancer.ThisreviewsummarizedtherecentprogressontheresearchfieldofmiRNAanditsassociationwithgastriccancergenesis,development,invasionandmetastasis.

【Keywords】Gastriccancer;MicroRNA;Metastasis

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率居各类肿瘤的首位，每年约有17万人死于胃癌，几乎接近全部恶性肿瘤死亡人数的1/4，且每年还有2万以上新的胃癌病人产生出来，胃癌确实是一种严重威胁人们身体健康的疾病。虽然到目前为止胃癌的治疗方法在不断发展，但是晚期胃癌患者预后仍然不佳，胃癌的转移、侵袭与复发仍是一大难题。近几年来国内外通过对胃癌患者的研究发现与胃癌的发生、发展及转移与miRNA表达有关[1]，其中胰腺癌、直肠癌、前列腺癌的miRNA与胃癌的miRNA表达谱具有相似性，但其与乳腺癌和肺癌的miRNA表达谱不同。miRNA通常位于染色体区域的“脆性点”以及与肿瘤相关的基因区域，miRNA是近几年发现的内源性非编码小RNA，已经被证实参与肿瘤的发生、发展、转移与侵袭[2]。

1.miRNA的结构和生物学特性

miRNA是一类长为21～23个核苷酸的内源性非编码小RNA分子，通过基因转录后调控与抑制靶基因的表达等途径来发挥作用[3]。miRNA最早于1993年发现，Lee等[4]在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditiselegans）中发现了能调控胚胎后期发育的lin-4。2000年，Reinhart等[5]在线虫中发现了时间相关性miRNA:let-7。2001年据相关文献报道从线虫、果蝇和人体克隆的几十个相似秀丽小杆线虫的lin-4的小RNA基因，统称为miRNA[6-7]。

miRNA在核内是由RNA聚合酶Ⅱ转录形成的转录产物pri-miRNA[8]，其后在核酸酶Drosha和辅助因子DGCR8/Pasha所构成的微处理器复合体中剪切成长为60～70个核苷酸5’磷酸基团和3’末端二核苷酸茎环结构的miRNA前体（per-miRNA)[9]。单一1条miRNA对癌症的诊断意义较小，而多个miRNA组合在一起对肿瘤特异性表达有明显的阶段差异性。

2.miRNA与胃癌的关系

2.1miRNA与胃癌的发生发展

到目前为止，大约有30种miRNA与胃癌的发生发展及形成相关。其过程中miRNA即有促进作用也有抑制作用[10]。在胃癌的形成过程中起到促进作用的miRNA有：miR-21.miR-23a、miR-27a、miR-9、miR-101、miR-106a、miR-13ob、miR-106b-2簇。miR-200等；其过程中起到抑制作用的miRNA有：miR-31、miR-34、miR-34b/c、miR-93、miR-141、miR-181-c、miR-218、let家族（let-7a、let-7b及let-7c）miR-126[11-13]。

胃癌的发生与幽门螺杆菌（Hp）感染密切相关。最近研究表明miR-146a与miR-155可能涉及Hp感染的胃黏膜上皮细胞天然免疫下的NF-kB信号活化的负调控，从而导致HP感染的胃癌的发生与发展[14]。其中miR-21通过调节PECK在幽门螺杆菌介导的胃癌过程中发挥着一定的作用[15]。研究发现miR-218通过作用于ECOP来调控NF-kB的转录活性，从而抑制细胞的增殖，加快细胞的凋亡。

EB病毒的感染与胃癌的发生发展也有着密切的关系，其中miR-200a与miR-200b与EBV感染密切相关，用EBV感染胃癌细胞后发现miR-200表达性降低，同时伴有细胞黏附的缺失与cadherin表达性降低[16]。

新近研究表明，miRNA在胃癌的发生发展中起着重要的作用。其中miR-150与miR-130b提高胃癌细胞增殖活力及增加细胞的侵袭性来抑制细胞的凋亡，因此发挥了原癌基因的作用，促进了胃癌的发生与发展[17]。

2.2miRNA与胃癌的治疗

miRNA作为一类控制中心基因表达的调控因子，在胃癌的发生发展过程当中发挥重要的作用，其可以调节蛋白的表达并且影响多种信息途径，miRNA作为生物治疗胃癌的目标分子比基因编码更加有效[18]，同时miRNA与靶基因的甲基化是胃癌发生发展的重要因素。当前胃癌是以miRNA为基础，通过基因敲除来抑制或对miRNA的表达水平进行下调，以此增加miRNA的抑癌基因表达水平来达到治疗胃癌的目的[19]。相关研究表明，胃癌中的一个miRNA可以调节多个基因，而多个miRNA可以把一个基因作为共同靶点，因此miRNA与靶点之间的关系并非是一一对应的[20]。在抗肿瘤方面，如把MiR-21、miR-155的反义核苷酸整合为一个反义核苷酸抑制剂（MT-AMO）将比同剂量的单个miRNA的反义核苷酸更加有效[21]。miRNA改善了化疗药物的耐药，据Chen等[22]研究显示，上调miR-200c的表达活性可以恢复E-钙粘蛋白与Bax蛋白表达，来灭活Bcl-2蛋白的表达；而miR-200c的表达活性也可以抑制胃癌SGC7901/DDP细胞株生长，同时能增强其对顺铂、5-FU、阿霉素、紫衫醇类药物的敏感性。Zhang等[23]发现在干扰miR-211、miR-222表达活性后，放疗后的胃癌细胞其生存率下降至37%，即下调miR-211/222表达活性可以抑制胃癌细胞的增殖与转移侵袭，同时能增强放疗的敏感性。

2.3miRNA与胃癌的诊断及预后

随着医疗技术的不断发展，对胃癌的诊治手段也发生了相应的变化，但是早期胃癌的检出率却一直没有明显的提高，但通过检测胃癌中miRNA的表达可以帮助临床医生及时准确的发现隐匿的早期胃癌。因此检测外周血中miRNA的表达将可能成为肿瘤诊断标记物，并且与比传统的胃镜活检手段更具优势。研究表明外周血中miRNA基因的表达水将是一种较理想的无创性胃癌诊断及预后评估的有效指标，有利于胃癌患者的生存时间的延长以及生活质量的改善。

临床医生要对胃癌患者的诊断、治疗以及预后做出准确的判断是非常有难度的。实验证明miRNA的表达与胃癌患者预后相关，如miR-21、miR-7a、miR-126、miR-223、miR-338[24]可以预测胃癌患者所处疾病阶段及预后。进一步研究表明miR-100、miR-105、miR-125b、miR-133a、miR-143、miR-145在弥漫型胃癌中表达性高，而miR-20、miR-373、miR-494、miR-498在肠型胃癌中表达性高[25]。所以不同病理类型的胃癌其miRNA的表达性是有差异的，这在估计胃癌预后时可作为一个很好的参考指标。

3.存在的问题与展望

近年来miRNA已成为生物医学研究的热点，miRNA与胃癌的发生发展及转移侵袭有着密切的关系，它参与胃癌发生发展的大部分阶段。未来miRNA将可能成为肿瘤诊断的标记物或者药物的治疗的靶点。但目前对其具体机制仍不十分清楚，还需进一步研究。现如今对miRNA其自身调控机制研究甚少。对于肿瘤患者来说最迫切的愿望是尽快找出抑制miRNA的方法，将其应用到临床当中，治疗自身疾病，改善生活质量。因此寻找相关miRNA并深入研究其作用机制将对胃癌患者的诊断及治疗有着重要的意义。

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