患有出血性疾病孕妇的诊断和面临的风险

患有出血性疾病孕妇的诊断和面临的风险

陈淑丽黄素玲

陈淑丽黄素玲

福建医科大学附属泉州第一医院妇产科、院感科福建泉州362000

摘要：受出血性疾病侵袭的患者会出现许多临床症状，如皮肤与黏膜的瘀点瘀斑以及月经过多，严重的病人时常出现中枢神经系统、胃与肠和肌骨骼出血。在怀孕期间，患有出血性疾病的妇女可能要冒着流产与出血并发症的更大风险。因此在她们怀孕期间应该进行详细的诊断并告知面临的风险，以避免不必要的医疗纠纷。

关键词：出血性疾病、孕妇、产前诊断、流产

1引言

产后出血是产科常见的严重并发症，不仅影响产妇的健康，甚至危及生命，至今仍居我国孕产妇之死的首位[1]。一些三甲医院的妇产科接收了从小医院转来的高危孕妇，在没有对孕妇进行详细诊断的情况下，匆忙对孕妇进行治疗，最后导致孕妇死亡，引起不必要的医疗纠纷，给医院造成不良的社会影响，究其原因有一部分是由出血性疾病引起的。

出血性疾病是由与血液凝结有关的血浆蛋白质部分或全部缺陷产生的。出血性疾病大体上可分为遗传性和获得性两大类。另外还可根据病因及发病机制进行分类：凝血因子数量及质量异常、血小板异常、血管壁异常、抗凝与纤溶异常。血友病A与B，以及血管性血友病（vonWillebranddisease，vWD），是一种主要凝结缺陷，它们占所有凝结因子遗传缺陷的95-97%，剩余的3-5%统称罕见出血性疾病（RBDs）大约占总人口的1：500000到1：2000000.罕见出血性疾病（RBDs）包含纤维蛋白原、FII、FV、FVt、FVIII、FVII、FX、FXI和FXIII遗传缺陷[2]。血小板功能异常包含血小板粘连与聚集疾病，也称作Bernard-Soulier综合病症，是由血小板膜糖蛋白Ib缺陷或血小板无力症（Glanzmannthrombasthenia，GT）缺陷、以及血小板膜糖蛋白复合物IIbIIIa缺陷所造成的。根据流行疾病统计，第一种疾病占总人口的比例为1：100000，然而后面两种疾病就没有公布可靠数据。大多数这些疾病是由常染色体隐性遗传的，意味着大约有一半受侵袭患者为女性。受出血性疾病侵袭的患者出现的许多临床症状趣向重度出血，不同于轻微或中度出血，而且不同疾病有不同的特征。粘膜管道出血是一种最常见症状类型，但是患有纤维蛋白原、严重FX和FXIII缺陷的病人时常出现中枢神经系统、胃与肠和肌骨骼出血[3]。

受出血性疾病侵袭的妇女处于特别不利地位，因为他们还要经历其它类型出血的挑战，这些出血是由月经与繁殖产生的[4]。怀孕通常伴随着纤维蛋白原、FVII、FVIII、FX和血管性血友病因子（vonWillebrandfactor，vWF）浓缩物的增加，特别是在怀孕6个月到9个月之间，但是其它凝结因子，例如FII，FV和FIX却没有明显变化。对于患有遗传性出血性疾病的妇女，这些变化有助于怀孕的高凝状态，有助于改善止血。尽管改善了止血，重度或中度缺陷的妇女没有达到正常水平的凝血因子，在怀孕或分娩期间增加流产和出血风险。

2咨询与产前诊断

受出血性疾病侵袭的患者会出现许多临床症状，如皮肤与黏膜的瘀点瘀斑以及月经过多等等。这些临床症状仅有参考意义，大多数出血性疾病都需要经过实验室检查才能确定诊断。

出血性疾病的实验室检查方法很多，一般先做过筛实验以区别初期止血异常与凝血障碍。初期止血检查的主要指标有：（1）血小板计数，（2）检查出血时间，（3）使用多种诱导剂做血小板聚集试验。凝血系统的过筛实验有：（1）活化的部分凝血活酶时间（APTT），APTT主要反映内源性凝血过程，血友病A与血友病B患者分别缺乏FVIII与FIX，APPT常明显延长；（2）凝血酶原时间（PT），PT主要反映外源性凝血过程，FVII缺乏的患者常有PT延长。（3）凝血酶时间（TT），TT延长常出现在纤维蛋白原减少、异常纤维蛋白原血症、纤维蛋白（原）降解产物的增加或抗凝物质的存在[5]。

随着最近几年分子生物学的发展，基因诊断是今后遗传性出血性疾病研究发展的一个主要方向。几乎所有的凝血因子、血小板膜糖蛋白以及其他有关的成分基因都已被克隆，其结构及其与功能的关系也基本阐明。很多遗传性出血性疾病的基因异常已被发现。对已经知道患有遗传性出血性疾病的妇女，孕前咨询应在产前诊断之前。这种遗传咨询受孕前应进行，考虑对潜在带基因者进行风险评估，还应该提供足够信息，不仅关心出血性疾病的遗传风险，而且要考虑合适的生产方式和产前检查的方法，这些对限制出血和潜在并发症是有用的，还需要讨论如果胎儿被发现受到侵袭时应该做什么选择。这需要建立一支由产科医生、妇科医生、血液学学者、临床遗传学专家组成的团队。所以对遗传性出血性疾病的带基因者的快速识别与早期诊断是至关紧要的步骤，这对于开展优生优育有着重要意义[6]。

在怀孕一开始时，产前诊断就应该提供一份准确且迅速的检查结果。常规的产前诊断包含在怀孕11-14周从绒毛膜绒毛取样获得胎儿的样本细胞或在怀孕15周以后羊水诊断。目前，在对患有遗传性出血性疾病的孕妇产前诊断时，绒毛膜绒毛取样是最广泛使用的方法，但是羊水也可以被考虑且在选定的情况下使用。这些侵入性操作会导致0.5%-1%的怀孕失败。常规产前诊断现有的另一种方法是从母体血液循环中发现胎儿DNA[7]。存在于母体血浆中的胎儿DNA反映了遗传物质的来源，这种遗传物质是非入侵得到的，不仅消除了入侵产前诊断的操作风险，而且也消除了部分打算接受手术孕妇的焦虑。

3怀孕期间的出血与流产

对于凝血功能障碍的妇女，怀孕带来了一个特殊的临床挑战。因为在怀孕期间因子水平的风险是不可预知的，这种水平应该被检查，如果必要的话，在任何入侵操作之前进行预防性治疗。在血友病携带者的怀孕早期，出血风险是不可知的，但有证据表明在怀孕24周之后风险没有增加[8]。患有1型vWD的多数妇女的因子水平随着怀孕的进行发展成‘正常’水平，所以不需要替代疗法。但是，在患有中度或重度缺陷的携带者中，在怀孕期间因子水平并没有充分改进。对于患有2型vWD的妇女，FVIII活性和vWF抗原水平通常在怀孕期间增加，但由于多聚体的持续异常使得vWF活性的测量数据通常保持低位。更进一步地，与2B型vWD有关的血小板减少症在怀孕期间会恶化，因为与血小板结合的异常中间体vWF多聚体的增加，诱发自发性血小板聚集。患有3型vWD的妇女在怀孕期间因子水平没有显示任何变化，且需要用FVIII-vWF浓缩剂进行治疗[9]。

流产在一般人群中是比较常见的，有12-13.5％的孕妇自然流产。患出血性疾病的妇女流产的风险目前还不太清楚。在一份关于患有vWD的两组不同的女性报告中曾表示，有22％和25％的孕妇流产。流产率较高的报道不仅出现在患有vWD的妇女中，而且也出现在血友病携带者中。对于患有纤维蛋白原缺乏症的妇女，流产和胎盘早剥的危险性导致反复流产或早产[9]。关于患有FVIII缺乏的妇女，习惯性流产经常被报道。

参考文献：

[1]王若楷，李法升，刘文表.现代分娩学[M].北京：人民出版社，1996：17

[2]MannucciPM，DugaS，PeyvandiF.Recessivelyinheritedcoagulationdisorders.Blood2004；104：1243-52.

[3]PeyvandiF，PallaR，MenegattiM，MannucciPM.Introduction：rarebleedingdisorders：

generalaspectsofclinicalfeatures，diagnosis，andmanagement.SeminThrombHemost2009；35：349-55.

[4]JamesAH.Womenandbleedingdisorders.Haemophilia2010；16（Suppl.5）：160-7.

[5]王兆钺。出血性疾病诊断与治疗的进展[J]。血栓与止血学，2005，11（2）：93-96.

[6]KadirR，ChiC，Bolton-MaggsP.Pregnancyandrarebleedingdisorders.Haemophilia

2009；15：990-1005.

[7]LoYM，CorbettaN，ChamberlainPF，etal.PresenceoffetalDNAinmaternal

plasmaandserum.Lancet1997；350：485-7.

[8]KnolHM，VoskuilenMA，HoltermanF，etal.Reproductivechoicesandobstetrical

experienceinDutchcarriersofhaemophiliaAandB.Haemophilia2011；17：233-6.

[9]JamesAH.Morethanmenorrhagia：areviewoftheobstetricandgynaecological

manifestationsofbleedingdisorders.Haemophilia2005；11：295-307.