重组组织型纤溶酶原激活剂治疗心源性脑栓塞的临床研究

重组组织型纤溶酶原激活剂治疗心源性脑栓塞的临床研究

张莉文何冬梅傅新民叶民徐家立张正祥陈丽华杜丽

张莉文何冬梅傅新民叶民徐家立张正祥陈丽华杜丽张莺芳刘新亚赵燕燕龚大伟丁新生通讯作者１．南京明基医院神经内科江苏南京２１００１９,南京医科大学附属医院江苏南京２１００００;２．南京医科大学明基神经病学研究所江苏南京２１００１９

【摘要】目的评估重组组织型纤溶酶原激活剂(rt－PA)治疗心源性脑栓塞的有效性和安全性.方法采用回顾性分析方法,选取我院心源性脑栓塞患者５９例,其中溶栓组３４例、非溶栓组２５例.比较两组患者基线、２４h、７d、９０d的神经功能缺损情况、早期改善及预后良好的比例、梗死后脑出血转化的发生率及９０d患者死亡率.结果两组患者基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分及改良型Rankin量表(mRS)评分差异无统计学意义.发病２４h、７d后,溶栓组的NIHSS改善百分比优于非溶栓组(p＝０．００７和０．０１).发病９０d,溶栓组NIHSS预后良好百分比与非溶栓组比较,差异无统计学意义(p＝１．００).溶栓组２４h出血转化情况较非溶栓组严重(p＝０．０４),７d出血转化情况与非溶栓组比较差异无统计学意义(p＝０．５７).发病９０d,溶栓组与非溶栓组患者死亡例数分别为１１例和１０例,差异无统计学意义(p＝０．５４).结论:rt－PA用于治疗心源性脑栓塞能够提高早期改善百分比,但同时会增加早期出血转化风险;在远期预后、总体出血转化及死亡情况方面与常规抗凝治疗无明显差异.【关键词】重组组织型纤溶酶原激活剂;心源性脑栓塞;溶栓;出血转化【Abstract】Objective:Toevaluatetheeffectivenessandsafetyofintravenousrecombinanttissueplasminogenactivator(rt－PA)incardiogeniccerebralemＧbolism．Methods:Werespectivelyreviewedthepatientswithcardiogeniccerebralembolisminourhospital．Fifty－ninesubjectswereenrolledandthirty－fourofthemwerethrombolyticgroupandtheothertwenty－fivepatientswerenon－thrombolyticgroup．Theneurologicaldeficits,andtheincidenceoffavorableoutＧcomeonthebaseline,２４thhour,７thdayand９０thdaywerecompared．Theincidenceofhemorrhagictransformation(HT)andmortalitywithin９０dayswereanＧalyzed．Results:TherewasnosignificantdifferenceintheNationalInstitutesofHealthStrokeScale(NIHSS)scoreandModifiedRankinScale(mRS)intheonＧset,２４thhour,７thday,and９０thdaybetweenbothgroups．However,theincidenceofearlyimprovementinthethrombolyticgroupsignificantlyincreasedcomＧparedwiththenon－thrombolyticgroup(p＝０．００７和０．０１)．At９０thday,theincidenceofgoodprognosisinthethrombolyticgroupisnosignificantincreasecomＧparedwiththenon－thrombolyticgroup(p＝１．００)．TheincidenceofHTat２４thhourwassignificantly(p＝０．０４)higherinthethrombolyticgroupthanthatinthenon－thrombolyticgroup,butthedifferencebecamenotsignificantat７thday(p＝０．５７)．Therewere１１and１０deathcasesinthethrombolyticandnonthrombolyticgroupswithin９０daysfromtheonset,respectively,andnosignificantdifferencewasobserved(p＝０．５４)．Conclusion:Thert－PAincreasedtheinＧcidenceofearlyimprovementinpatientswithcardiogeniccerebralembolismbutalsotheHT２４thhour．However,thereisnosignificantdifferenceoflong－termprogn【oKseisy,owvoerrdasll】hemorrhagictransformationanddeathbetweenthetwogroups．Recombinanttissueplasminogenactivator;Cardiogeniccerebralembolism;Thrombolysis;Hemorrhagictransformation【中图分类号】R５４２．２【文献标识码】B【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１０－０３４０－０２

美国国立神经病学与卒中研究院(NINDS)于１９９５年首次证实缺血性卒中患者使用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinanttissueplasminogenactiＧvator,rt－PA)治疗可获益[１].虽然有研究的亚组分析显示临床症状严重的心源性脑栓塞患者也可通过溶栓获益,但针对心源性脑栓塞患者rt－PA溶栓的临床研究数据仍然较少,其疗效及安全性仍需进一步确认.本研究通过病例对照研究设计,回顾性分析了心源性脑栓塞患者接受rt－PA溶栓治疗的效果及安全性.

１研究对象与方法

１．１研究对象回顾性分析２０１０年１月~２０１４年１２月我院神经内科住院治疗的心源性脑栓塞患者的临床资料,根据预先制订的纳入、排除标准选取符合要求的研究对象.

１．２纳入及排除标准纳入标准:符合TOAST分型标准中的心源性脑栓塞标准的患者;发病时间在４．５h以内;临床资料完整的患者.排除标准:存在溶栓治疗禁忌症的患者;其他不适合作为研究对象者,如临床数据不完整等.

１．３研究方法

１．３．１依据病历资料提取研究对象的临床数据,记录就诊时的NIHSS评分、日常生活活动能力量表(BI)评分、mRS评分.１．３．２依据研究对象是否接受rt－PA静脉溶栓治疗,将其分为溶栓组和非溶栓组.溶栓组给予rt－PA(０．６或０．９mg/kg,最大剂量不超过９０mg)溶栓治疗,溶栓后２４小时复查头颅CT,若无出血则加用抗凝等治疗;非溶栓组不给予rt－PA溶栓治疗,直接给予抗凝等治疗.１．３．３随访发病２４h及７d后的脑出血转化情况;发病２４h、７d及９０d后的NIHSS评分及mRS评分;死亡患者记录死亡原因.１．３．４评价指标NIHSS≤１分或较基线水平改善≥35780４分定义为早期?(２４h、７d)改善;NIHSS≤１分、mRS≤１分定义为预后(９０d)良好.根据上述指标评价rt－PA静脉溶栓治疗心源性脑栓塞的疗效.评价rt－PA治疗心源性脑栓塞的安全性指标为脑出血转化、患者死亡情况.脑出血转化评价指标包括有/无脑出血及脑出血类型.临床脑出血转化分类包括无症状性脑出血(I型)、症状性脑出血(II型)和致死性脑出血(III型).１．４统计学分析计量资料符合正态分布的采用均数±标准差表示,两组间比较采用t检验方法分析;不符合正态分布则采用中位数表示,采用秩和检验分析.计数资料以频数或百分数表示,采用交叉表x２检验分析,如理论频数≤５,采用Fisher确切概率法.采用SPSS软件包进行数据处理和统计分析,以双侧P＜０．０５为差异有统计学意义.２结果本研究纳入研究对象５９例,溶栓组研究对象３４例,非溶栓组２５例,其中男性２４例(溶栓组１９例)、女性３５例(溶栓组１５例),年龄７４．０±９．９(５１~９１)岁、其中≥８０岁的患者１１例.溶栓组与非溶栓组发病时间差异无统计学意义(p＝０．５２),溶栓组发病时间在３h以内者１８例、３~４．５h者１６例.

２．１溶栓组与非溶栓组基线情况比较溶栓组和非溶栓组患者性别、吸烟史、血小板计数及INR差异有统计学意义,其余两组间基线资料差异均无统计学意义(表１).回归分析表明,上述诸因素对患者的早期改善、预后、出血转化及死亡均无明显影响.Kolmogorov－Smirnov检验表明所有计量数据均为正态分布.

２．２疗效分析发病２４h及７d后溶栓组与非溶栓组的NIHSS评分(p＝０．２２和０．２７)及mRS评分(p＝０．１１和０．１８)差异无统计学意义.溶栓组患者２４h、７d的NIHSS改善百分比均优于非溶栓组(p＝０．００７和０．０１).发病９０d后随访结果显示:溶栓组与非溶栓组的NIHSS评分(p＝０．２０)、mRS评分(p＝０．２３)及预后良好率(p＝１．００)差异均无统计学意义.(表２２．３安全性分析出血转化情况分析显示２４h后５９例研究对象中共有９例发生脑出血,其中溶栓组８例(I型３例、II型５例、III型２例)、非溶栓组１例(为II型及III型),差异有统计学意义(p＝０．０４);７d后４７例研究对象(１２例已死亡)中有１１例发生脑出血,其中溶栓组７例(I型５例、II型２例、III型１例)、非溶栓组４例(I型３例、II型１例),差异无统计学意义(p＝０．５７).９０d后随访,５９例研究对象无失访病例,死亡２１例,其中溶栓组１１例、非溶栓组１０例,差异无统计学意义(p＝０．５４).

３讨论

rt－PA是目前治疗急性缺血性卒中最有效的药物,时间窗内进行溶栓治疗是唯一被证实可以减少急性缺血性卒中生存患者残疾率的治疗方法[２].心源性脑栓塞的栓子来源于多种心脏疾病,其栓子成分不同于动脉粥样硬化的动脉来源栓子.两者对rt－PA的反应性不同,心源性栓子较动脉硬化斑块来源的栓子,在超早期对溶栓药物更为敏感,血管再通率更高.房颤是最常见的心源性脑栓塞病因,容易导致严重卒中,其自发性出血转化风险较高.但各大溶栓研究均未将房颤作为排除标准,纳入患者中包含约２０％－３０％的房颤患者,且后分析均未发现房颤或心源性脑栓塞是rt－PA静脉溶栓后颅内出血转化的独立危险因素.虽然NINDS研究的一项后分析显示房颤合并基线NIHSS＞１７分是不良预后的因素,但接受rt－PA静脉溶栓患者的预后依然优于非溶栓组,至少获益不差于非溶栓组[３,４].一项针对rt－PA治疗心源性脑栓塞的回顾性研究显示,发病２４h后,溶栓组NIHSS改善分值较非溶栓组明显,但早期改善百分比无明显差异;发病９０d,溶栓组NIHSS改善分值仍较非溶栓组明显,但预后良好百分比无明显差异;溶栓组和非溶栓组HT患者的出血转化情况和死亡率无明显差异.因此rt－PA用于治疗心源性脑栓塞能够改善发病２４h、９０d的神经功能缺损程度,使用rt－PA相对安全[５].然而,本研究表明,溶栓组２４h、７d的NIHSS改善分值与非溶栓组比较无明显差异,但早期改善百分比优于非溶栓组;另外,溶栓组２４h出血转化情况多于非溶栓组,但７d出血转化情况及死亡情况与非溶栓组比较无明显差异.这两项研究间的差异,可能与研究对象的差异(样本差异)有关,虽然如此,但总体趋势一致,即rt－PA治疗心源性脑栓塞可改善早期预后,总体安全性方面无明显差异.上述研究结果提示无论是否接受rt－PA溶栓,心源性栓塞患者均可能存在较高的出血转化发生率.综上所述,使用rt－PA对心源性脑栓塞患者进行溶栓治疗,能够改善发病２４h及７d的神经功能缺损,但远期预后与非溶栓组比较无明显差异.rt－PA可增加早期出血转化的发生率,但没有增加死亡率.由于本研究为回顾性研究,且样本量偏少没有进行分层分析,因此rt－PA治疗心源性脑栓塞的疗效与安全性尚需进一步评价.

参考文献[１]Tissueplasminogenactivatorforacuteischemicstroke．TheNationalInＧstituteofNeurologicalDisordersandStrokert－PAstrokestudygroup．[NEnglJMed１９９５;２４:１５８１－１５８７．２]重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识(２０１２版)．中华内科杂志２０１２;５１:１００６－１０１０．[３]FrankelMR,MorgensternLB,KwiatkowskiT,etal．PredictingprognoＧsisafterstroke:aplacebogroupanalysisfromtheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert－PAStrokeTrial．Neurology２０００;[５５:９５２－９５９．４]LydenPD．Stroke:Haemorrhageriskafterthrombolysis－－theSEDAN[score．NatRevNeurol２０１２;８:２４６－２４７．５]唐澍,闫立荣,孙玉衡,等．重组组织型纤溶酶原激活剂治疗心源性脑栓塞的疗效与安全性分析．中国卒中杂志２０１３;８:３６０－３６７．