以抗体缺陷为主要表现的原发性免疫缺陷病

以抗体缺陷为主要表现的原发性免疫缺陷病

郭慧彬

郭慧彬（大兴安岭地区第二人民医院165000）

免疫缺陷病(immunodeficiency，ID)是指因免疫活性细胞(如淋巴细胞、吞噬细胞)和免疫活性分子(可溶性因子如白细胞介素、补体蛋白质和细胞膜表面分子)发生缺陷引起的免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。

先天性因素(基因突变或缺失)所致者称为原发性免疫缺陷病(primaryim-munodeficiency，PID)。生后环境因素或其他原发疾病所致的免疫缺陷，称为继发性免疫缺陷病(secondaryimmunodeficiency，SID)或免疫功能低下(immuno-compromice)。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染所致者，称为获得性免疫缺陷病(acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)。

(一)X-连锁无丙种球蛋白血症

X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linkedagammaglobulinemia，XLA)为Bruton酪氨酸激酶(Brutontyrosionekininase，Btk)基因突变所致。

【临床表现】

1.反复感染最突出的临床表现是反复严重的细菌性感染，尤以荚膜细菌，如溶血性链球菌、嗜血性流感杆菌、金黄色葡萄球菌和假单胞菌属感染最为常见。对革兰阴性杆菌如致病性大肠杆菌、铜绿假单孢菌、变形杆菌、沙雷菌等的易感性也明显增高。

对某些肠道病毒，如埃可病毒、柯萨奇病毒及脊髓灰质炎病毒的抵抗能力甚差。应注意口服脊髓灰质炎活疫苗可引起患儿肢体瘫痪。也可并发卡氏肺孢子虫感染。

2.其他表现易发生变应性和自身免疫性疾病。包括自身免疫溶血性贫血、类风湿性关节炎、免疫性中性粒细胞减少、脱发、蛋白质丢失性肠病、吸收不良综合征和淀粉样变性。

3.体格检查反复感染引起慢性消耗性体质，苍白，贫血，精神萎靡。扁桃体和腺样体很小或缺如，浅表淋巴结及脾脏均不能触及，鼻咽部侧位X线检查可见腺样体阴影缺乏或变小。

【诊断要点】

1.实验室检查

(1)血清免疫球蛋白测定：血清总Ig％200～250mg／dl；IgG％100mg／dl或完全测不到，少部分病例200～300mg／dl；IgM和IgA微量或测不出。

(2)抗体反应：同族红细胞凝集素(抗A及抗B血型抗体)缺如，抗链球菌溶血素O(ASO)滴度％25U，锡克试验不能转为阴性。特异性抗体反应缺乏(包括T细胞依赖性和T细胞非依赖性抗原)。

(3)外周血B淋巴细胞计数：淋巴细胞数量正常或轻度下降，成熟B细胞(CD19+，CD20+，膜表面Ig+)缺如。骨髓B细胞和浆细胞缺如，可见少量前B细胞。

(4)基因诊断：有阳性家族史的女性妊娠时应进行产前检查，羊水细胞判断为男性(XY)者，应进一步检查羊水或脐带血B细胞数量，或采用DNA序列分析Btk基因突变或发现与Btk紧密连接的复合基因片段(DXSl78)以确诊。

2.鉴别诊断应与其他低IgG血症鉴别，包括婴儿生理性低丙种球蛋白状态、婴儿暂时性丙种球蛋白缺乏症、严重联合免疫缺陷病(SCID)、慢性吸收不良综合征和重度营养不良。

【治疗】

1.一般处理各种支持疗法，包括营养、生活及卫生条件的改善，预防感染的发生，适当的体育锻炼，良好心理状态的维护，对各种并发症的预防和治疗等。

2.静脉注射丙种球蛋白该治疗宜早开始，大剂量(400mg／kg，每3～4周一次)明显优于小剂量(200mg／kg，每3～4周一次)疗法；但用量应个体化，以血清IgG浓度上升到10g／L为度。

(二)普通变异型免疫缺陷病

普通变异性免疫缺陷病(commonvariableimrnunodeficiency，CVID)为一组病因不同，主要影响抗体合成的PID。可发生于任何年龄，多起病于幼儿或青春期。大多数CVID是由于T细胞功能异常，不能促进B细胞免疫球蛋白合成转换。

【临床表现】

1.反复感染常见急、慢性鼻窦炎、中耳炎、咽炎、气管炎和肺炎，可导致支气管扩张。病原菌为嗜血流感杆菌、链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等，其次为支原体、念珠菌、卡氏肺孢子虫、单纯疱疹和带状疱疹病毒。约10％的患者合并中枢神经系统感染，感染严重程度不及XLA，常呈慢性发病。病程持续日久，造成器质性损害。部分病例可形成非干酪性肉芽肿，受累部位为肺、肝、脾和皮肤。

2.其他表现消化道症状包括慢性吸收不良综合征、脂肪泻、叶酸和维生素B12缺乏、乳糖不耐受症、双糖酶缺乏症、蛋白质丢失性肠病等。肠梨形鞭毛虫感染是引起肠道症状的一个重要病因。少数患者出现淋巴结和脾肿大，此可与XLA相鉴别。

CVID易并发多种自身免疫性疾病，如溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、恶性贫血、中性粒细胞减少症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、慢性活动性肝炎、多发性神经根炎、克罗恩病和非特异性慢性溃疡性结肠炎等。并发恶性肿瘤的几率为8.5％～10％，包括白血病、淋巴网状组织肿瘤、胃癌和结肠癌等。

【诊断要点】

1.实验室检查①血清免疫球蛋白含量普遍降低，但一般不会低至XLA的水平。对各种抗原刺激缺乏免疫应答，血清同族血凝素效价低下。②少数病例外周血B细胞减少，呈未成熟状态。③外周血T细胞数大致正常，1／3的病例CD8+T细胞升高，CD4／CD8T细胞比值下降(低于1.0)。外周血T细胞增殖反应(PHA)和分化功能低下，产生细胞因子的能力不足。

2.鉴别诊断应排除其它PID，如XLA、高IgM综合征、SCID以及伴有低免疫球蛋白血症的SID。

【治疗】

与XLA基本相似，静脉注射丙种球蛋白的标准剂量为每月400mg／kg。近年开展皮下注射丙种球蛋白可用于对静脉注射丙种球蛋白有不良反应者，其价格也比静脉注射丙种球蛋白便宜。经静脉注射丙种球蛋白治疗后仍发生呼吸道和胃肠道感染，可用IgG和IgA滴鼻或口服。

适当的抗微生物制剂治疗和预防感染甚为重要。使用抗菌药物时，应每2周更换一次，以防产生耐药性。贾第虫感染者，可用甲硝唑治疗。

(三)选择性Igt缺陷症

选择性IgA缺陷症(SIgAD)在白种人中的发病率为1／223至1／1000，我国患病率为0.24‰(1：4100)。可为常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传，也可为散发性。

【临床表现】

1.反复感染轻者可长期无任何症状，不少患者仅表现轻度的上呼吸道感染。诊断年龄自6个月12岁不等，可有自然缓解倾向。

2.其他表现部分病例存在胃肠道症状，如腹泻和吸收障碍。可伴智能低下和感觉神经异常，与原发性癫痫也有密切关系。还可伴发哮喘或荨麻疹。

约50％的病例伴有自身免疫病，如慢性活动性肝炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎、结节性动脉周围炎、慢性甲状腺炎、混合结缔组织病、特发性肾上腺皮质功能减退症、溶血性贫血和特发性血小板减少性紫癜等。

部分患儿伴发恶性肿瘤，如肺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胸腺瘤、白血病和淋巴瘤等。

【诊断要点】

血清IgA水平常低于0.05g／L，甚至完全测不出可明确诊断。重症患儿唾液中不能测到分泌型IgA，尿液中含量极低。IgG和IgM水平正常或升高，约40％的患儿可测到自身抗体。

【治疗】

一般无需治疗。对于腹泻患者可考虑口服含有丰富的分泌型IgA的人初乳。禁忌输含IgA的新鲜血和免疫球蛋白制剂。当患者需要输血时，供者也应是sIgAD，或输给洗过的红细胞。

伴发系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，可用免疫抑制剂。发生感染则以敏感的抗生素或中药积极抗感染。

(四)选择性IgG亚类缺陷病

一种或多种血清IgG类低于同龄正常均值2个标准差以下者称为选择性IgG亚类缺陷病。2岁以上小儿IgGl水平低于2.50g／L，IgG2低于0.50g／L，IgG3低于0.30g／L者可确诊。正常婴儿可能测不出IgG4。

【临床表现】

可无临床表现，也可表现为反复呼吸道感染，包括上呼吸道感染、副鼻窦炎、中耳炎、鼻炎、支气管炎、支气管扩张、肺炎。少数表现为反复性化脓性脑膜炎、皮肤感染及腹泻。一般情况下感染并不严重，也不危及生命。有可能自然缓解或发展为CVID。

【诊断要点】

1.实验室检查血清IgG亚类和抗多糖抗原(b型流感杆菌、链球菌、肺炎球菌和脑膜炎球菌多糖抗原等)和蛋白质抗原(抗白喉、破伤风类毒素、百日咳杆菌菌体、麻疹病毒等外壳蛋白抗原)特异性IgG亚类抗体低下或缺如。

2.鉴别诊断需注意与CVID、共济失调毛细血管扩张症、严重联合免疫缺陷病、骨髓移植后暂时性IgG亚类失衡相鉴别。

【治疗】

反复注射联合多糖和蛋白质疫苗(如b型嗜血流感杆菌荚膜多糖联合脑膜炎球菌外膜蛋白复合物疫苗)可能提高机体抗体反应。IVIG的应用应限于有严重临床症状而对抗生素治疗无反应的病儿，每月200～400mg／kg。合并slgAD的病人应小心监测抗IgA抗体的产生。发生感染时，应给予适当抗感染药物。

(五)婴儿暂时性低丙种球蛋白血症

婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(transienthypogammaglobulinemiaofinfan-cy)是指一种或多种血清免疫球蛋白浓度暂时性降低，随着年龄的增长可达到或接近正常范围的自限性疾病。

【临床表现】

往往因反复中耳炎，咽炎，支气管炎等不威胁生命的感染而就诊，偶会发生黏膜念珠菌病。2～3岁后免疫球蛋白水平达到正常，即使免疫球蛋白未达正常水平，也不再反复感染。

【诊断要点】

实验室发现血清一种或多种免疫球蛋白低于相同年龄组水平2个标准差或IgG<2.5g／L。

【治疗】

以支持疗法和适当的抗生素治疗为主；发生严重感染时，可考虑使用静脉注射丙种球蛋白。

参考文献

[1]赵晓东,杨锡强,罗洪琦,李世红,王莉佳,李永柏.大剂量静脉注射免疫球蛋白对新生儿肺炎T、B淋巴细胞功能的抑制作用[J].中华儿科杂志.2001年01期.