酮症倾向糖尿病患者的临床特征及分型

酮症倾向糖尿病患者的临床特征及分型

陈晶张弛李华珠周桂莲王敏熊璞

湖南省人民医院[湖南师范大学第一附属医院]内分泌科湖南长沙410005

【摘要】目的探讨酮症倾向糖尿病患者的临床特征及分型。方法将40例自发糖尿病酮症或糖尿病酮症酸中毒起病的患者根据胰岛自身抗体阳性与否、体重指数分为抗体阳性组、抗体阴性的肥胖组、抗体阴性的非肥胖组，三组之间两两比较在起病年龄、性别、体重指数、血糖、血酮、血压、血脂、糖化血红蛋白及胰岛功能等方面的差异。结果（1）抗体阳性组无论是与抗体阴性的肥胖组还是与抗体阴性的非肥胖组相比，发病年龄轻，收缩压、舒张压、体重指数、甘油三酯、空腹C肽、餐后2小时C肽均降低，酮症或酮症酸中毒较抗体阴性的肥胖组和非肥胖组重，差异有统计学意义（P<0.05）。（2）抗体阴性的肥胖组空腹C肽、餐后2小时C肽均比抗体阴性的非肥胖组高，差异有统计学意义（P<0.05）。结论酮症倾向的糖尿病存在一定的异质性，自发酮症或酮症酸中毒起病的肥胖糖尿病具有2型糖尿病的临床特征，可考虑分型为酮症倾向2型糖尿病。

【关键词】糖尿病；酮症；肥胖；临床特征

AbstractObjectiveToinvestigatetheclinicalcharacteristicsandclassificationofpatientswithketosis-pronediabetes.MethodsAccordingtoantibodypositiveorandbodymassindex（BMI），patientswerepidedintothreegroups：antibodypositivegroup（n=5），antibodynegativeobesegroup（BMI≥25kg/m2，n=16）andantibodynegativenonobesegroup（BMI<25kg/m2，n=19）.Clinicalcharacteristics，includingage，sex，familyhistory，BMI，bloodglucose，bloodketosis，bloodpressure，Triglyceride，totalcholesterolandisletbeta-cellfunction，werecomparedamongthreegroups.ResultsComparedwithwhetherantibodynegativeobesegrouporantibodynegativenonobesegroup，theantibodypositivegrouphaslowerage；thesystolicpressure，diastolicpressure，bodymassindex，triglyceride，fastingCpeptideandpostprandialtwohourspeptidearelowerintheantibodypositivegroup；Ketosisorketoacidosisintheantibodypositivegroupissevererthanthatintheantibodynegativeobesegrouportheantibodynegativenonobesegroup，thedifferenceisofsignificanceinstatisticsscience.FastingCpeptideandpostprandialtwohourspeptideintheantibodynegativeobesegrouparehigherthanthatintheantibodynegativenonobesegroup，thedifferenceisofsignificanceinstatisticsscience.ConclusionKetosis-pronediabetesisaheterogeneousdisease，theobesepatientswithunprovokedketosisordiabeticketoacidosismaybeclassifiedasketosis-pronetype2diabetesbecauseofclinicalcharacteristicsoftype2diabetes.

KeywordsDiabetesmellitus；Ketosis；obesity；clinicalcharacteristics

青少年以自发糖尿病酮症或糖尿病酮症酸中毒起病被认为是1型糖尿病的基本特征[1]，而中老年起病、肥胖又是2型糖尿病的特征，在临床中，以自发糖尿病酮症或糖尿病酮症酸中毒起病的青中年肥胖患者越来越常见，目前研究资料显示尚难以对此类患者进行病因学分型。因此，为认识此类难以临床分型的糖尿病患者的临床特征及进一步探讨其分型，本研究收集自2013年1月至2015年10月我院内分泌科收治的40例糖尿病酮症或糖尿病酮症酸中毒患者为研究对象，将这些患者按胰岛自身抗体阳性与否、体重指数（BMI）进行分组，观察其临床特征。

1.资料和方法

1.1一般资料收集自2013年1月至2015年10月我院内分泌科收治的40例自

发糖尿病酮症或糖尿病酮症酸中毒患者为研究对象。所有研究对象纳入研究范围的标准规定为：（1）初次诊断糖尿病，入院前典型“三多一少”等糖尿病症状不超过6个月，糖尿病的诊断依据1999年WHO糖尿病的诊断标准；（2）糖尿病酮症或糖尿病酮症酸中毒的诊断符合以下条件：①β-羟丁酸大于300μmol/L或酮症酸中毒；②发生糖尿病酮症或酮症酸中毒前无感染、创伤、手术及输注大量葡萄糖液等诱因；（3）排除特殊类型糖尿病及妊娠糖尿病。

1.2方法

临床资料及标本收集：详细询问患者病史，包括糖尿病症状及持续时间、酮症发生有无诱因、有无糖尿病家族史等。记录血压、身高、体重等一般资料。治疗前采静脉血查血糖、β-羟丁酸，采动脉血行血气分析；次日清晨采空腹静脉血查糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-Ab）、胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素抗体（IAA）。糖尿病酮症或酮症酸中毒纠正后24h内采空腹和餐后2h静脉血查空腹C肽（FCP）、餐后2hC肽（PCP）。

生化指标的检测：血糖、β-羟丁酸、TG、TC由自动生化仪完成。HbA1c用爱科来HA-8160（日本）糖化血红蛋白仪高效液相色谱法测定。C肽以电化学发光法测定。

抗体检测：采用免疫印迹法（试剂盒为深圳市伯劳特公司产品）测定GAD-Ab、ICA、IAA。

病例分组：根据胰岛自身抗体阳性与否（上述三种抗体中任一抗体阳性即认为抗体阳性）将发生糖尿病酮症或酮症酸中毒起病的糖尿病患者分为抗体阳性组5例和抗体阴性组35例，再将抗体阴性组例根据BMI将此组病例分成两组：（1）肥胖组，即BMI≥25kg/m2者16例；（2）非肥胖组，即BMI<25kg/m2者19例。

1.3统计学处理

采用SPSS19.0统计软件。正态分布的计量资料以x±s表示，多组之间的比较采用方差分析；非正态分布的计量资料以中位数和范围表示，多组之间的比较采用秩和检验；等级资料以频数表表示，多组之间的比较采用秩和检验；计数资料以率表示，组间比较采用卡方检验。

2.结果

2.1无论是与抗体阴性的肥胖组还是与抗体阴性的非肥胖组相比，抗体阳性组

糖尿病患者发病年龄小，收缩压、舒张压、BMI、TG、FCP、PCP均降低，差异有统计学意义；血糖升高程度的差异无统计学意义，糖尿病酮症酸中毒程度较两组严重，差异有统计学意义。见表1。

2.2抗体阴性的自发糖尿病酮症患者无论肥胖组还是非肥胖组中均为男性患者所占比例大，差异无统计学意义；两组平均发病年龄、糖尿病家族史发生率、收缩压、舒张压、TG、TC、血糖升高程度、糖尿病酮症或酮症酸中毒程度差异均无统计学意义；肥胖组FCP、PCP均高于非肥胖组，差异有统计学意义。见表1。

3.讨论

临床上对于以自发酮症为首发症状的糖尿病，究竟应将其归属于糖尿病分型中的哪个类型尚无定论。胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏引起自发酮症是1型糖尿病的基本特征，2型糖尿病很少在疾病早期发生自发酮症，通常在一些诱因下才会发生自发酮症和酮症酸中毒。本研究结果显示，抗体阳性组无论是与抗体阴性的肥胖组还是与抗体阴性的非肥胖组相比，发病年龄相对轻，收缩压、舒张压、BMI、TG、FCP、PCP均显著降低，血糖升高程度无显著差异，糖尿病酮症酸中毒程度较抗体阴性的肥胖组和非肥胖组严重。提示抗体阳性组具有以下特点：1.发病年龄轻；2.体型消瘦；3.血清TG和TC水平正常；3.胰岛β细胞功能受损严重；4.糖尿病酮症酸中毒严重；4.胰岛自身抗体阳性；与国内外研究[2-3]一致，这些特点符合自身免疫性1型糖尿病的诊断。

WHO和ADA都将以自发酮症或酮症酸中毒起病且无自身免疫依据的糖尿病归类为特发性1型糖尿病[4]，多项研究[2][5]发现一部分以自发酮症或酮症酸中毒起病且无自身免疫依据的糖尿病不具有1型糖尿病的特征，相反具有很多2型糖尿病特征，包括：1.平均发病年龄在35-46岁之间，较1型糖尿病发病年龄大；2.体型超重或肥胖，平均BMI在26-37kg/m2之间。故本研究将抗体阴性的自发糖尿病酮症患者根据BMI分为肥胖组和非肥胖组，比较其临床特征，研究显示抗体阴性的自发糖尿病酮症患者无论肥胖组还是非肥胖组中均为男性患者所占比例大，差异无显著性，这与国内外报道[6][8]一致，可能与性激素、生活方式、体脂分布、糖脂毒性的易感性、胰岛素的敏感性等有关[7]。肥胖组FCP、PCP较非肥胖组高。本研究结果提示肥胖的酮症倾向糖尿病患者发病时胰岛β细胞分泌功能相对较好，而血糖升高程度及糖尿病酮症酸中毒程度肥胖组与非肥胖组差异并无显著性，提示不足以解释自发酮症是由于胰岛β细胞破坏导致胰岛素缺乏引起，提示存在胰岛素作用的异常或称为胰岛素抵抗及胰岛素拮抗激素胰高血糖素的升高。肥胖组酮症倾向糖尿病患者存在TG升高，TG的升高反映血浆游离脂肪酸（FFA）水平的升高，FFA的升高抑制葡萄糖的利用，下调肝脏胰岛素受体，减少胰岛素的结合，导致肝胰岛素抵抗；在外周肌肉FFA的氧化增加，通过葡萄糖脂肪酸循环，又减少外周组织葡萄糖的利用，形成外周组织胰岛素抵抗；同时，FFA升高可加速胰岛β细胞的凋亡、胰岛TG沉积，引起胰岛素分泌减少。因此TG升高可能提示脂毒性是导致肥胖组患者发生酮症的重要机制之一[8]。胰高血糖素是胰岛素拮抗激素，而且是主要的生酮激素，国外研究[9]有证据表明在新诊断的非裔美国儿童2型糖尿病有相对的高胰高血糖素血症。抗体阴性的肥胖的酮症倾向糖尿病患者具有更多2型糖尿病的特征，可考虑分型为酮症倾向2型糖尿病，为2型糖尿病的一个亚型，在糖毒性或脂毒性的作用下，或胰高血糖素等胰岛素拮抗激素分泌调节机制异常等情况下可以以自发酮症或酮症酸中毒起病。多项研[10-12]显示酮症倾向2型糖尿病经过一段时间胰岛素治疗后，糖脂毒性得到改善，胰岛β细胞分泌功能部分恢复，可以不需要胰岛素治疗，通过饮食、运动治疗或联合口服降糖药物，血糖得到良好的控制，亦符合2型糖尿病的临床特征。

本研究显示抗体阴性的非肥胖组与抗体阳性组相比，发病年龄相对较大，收缩压、舒张压、BMI、TG、FCP、PCP较抗体阳性组均显著升高，血糖升高的程度无显著差异，而糖尿病酮症酸中毒相对较轻，亦提示存在较多2型糖尿病的多数特征，胰岛功能介于抗体阴性的肥胖组与抗体阳性组之间。抗体阴性的非肥胖组患者中糖尿病家族史为36.8%，亦介于抗体阴性的肥胖组与抗体阳性组之间。2型糖尿病患者有糖尿病家族史的倾向要强于1型糖尿病。抗体阴性的非肥胖组起病时均有明显体重下降，提示在发病前的体重指数多为超重或肥胖。本研究收集的病例为有典型“三多一少”等糖尿病症状不超过6个月，可能最初糖尿病症状不典型，有未被察觉的血糖升高，糖尿病病程时间较长，当2型糖尿病长时间未规律治疗，胰岛功能减退，导致短期时间血糖明显升高，才有糖尿病典型症状，亦可出现自发酮症或酮症酸中毒，以及可能有未被察觉的诱因。故不能把抗体阴性的非肥胖组笼统归为特发性1型糖尿病，也可能部分为酮症倾向2型糖尿病，还需扩大样本量进一步研究阐明。

参考文献：

[1]WolfsdorfJ，GlaserN，SperlingMA.Diabeticketoacidosisininfants，children，andadolescents[J].DiabetesCare，2006，29（3）：1150-1159.

[2]UmpierrezGE.Ketosis-pronetype2diabetes：timetorevisetheclassificationofdiabetes[J].DiabetesCare，2006，29（12）：2755-2757.

[3]张弛，周智广，张冬梅，等.急骤起病伴胰酶增高的1型糖尿病临床和免疫学特征[J].中华医学杂志，2005，85（14）：967-971.

[4]TheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesmellitus.ReportoftheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesmellitus[J].DiabetesCare，2003，26（suppl1）：S5-S20.

[5]Mauvais-JarvisF，SobngwiE，PorcherR，etal.Ketosis-pronetype2diabetesinpatientsofsub-SaharanAfricanorigin：clinicalpathophysiologyandnaturalhistoryofbeta-celldysfunctionandinsulinresistance[J].Diabetes，2004，53（3）：645–653.

[6]ZhangM，LiY，CuiW，etal.Theclinicalandmetaboliccharacteristicsofyoung-onsetketosis-pronetype2diabetesinChina[J].EndocrPract，2015，21（12）：1364-71.

[7]WangX，TanH.Malepredominanceinketosis-pronediabetesmellitus.BiomedRep，2015，3（4）：439-442.

[8]余叶蓉，喻红玲，耿丽杰，等.自发性酮症起病的肥胖糖尿病患者外周胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能研究[J].中华医学杂志，2006，86（Suppl）：342-343.

[9]UmpaichitraV，BastianW，TahaD，etal.C-peptideandglucagonprofilesinminoritychildrenwithtype2diabetesmellitus[J].JClinEndocrinolMetab，2001，86：1605-1609.

[10]MaldonadoMR，OtinianoME，CheemaF，etal.Factorsassociatedwithinsulindiscontinuationinsubjectswithketosis-pronediabetesbutpreservedβ-cellfunction[J].DiabetMed，2005，22（12）：1744-1750.

[11]GoodsteinG，MilanesiA，WeinrebJE.Ketosis-pronetype2diabetesinaveteranpopulation[J].DiabetesCare，2014，37（4）：e74-5.

[12]GuptaP，LiuY，LapointeM，etal.Changesincirculatingadiponectin，leptin，glucoseandC-peptideinpatientswithketosis-pronediabetes[J].DiabetMed，2015，32（5）：692-700.