NF-κB信号通路参与疾病过程的研究进展

NF-κB信号通路参与疾病过程的研究进展

王涛

王涛（天津医科大学总医院骨科300052）

【中图分类号】R684【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）13-0398-02

核转录因子NF-κB(nuclearfactor-κB)是能调节多种炎症和免疫基因表达的一种重要的转录调节因子。目前已发现NF-κB调节着100多种靶基因的表达。这些分子大多数均参与宿主的免疫和炎症反应。NF-κB最初作为B淋巴细胞中免疫球蛋白k轻链基因转录所需的核内转录因子被发现[1]，后来证明NF-κB是一种几乎存在于所有细胞的转录因子。目前研究发现，NF-κB的慢性激活和许多免疫相关疾病有关，例如骨性关节炎[2]、类风湿关节炎[3]、炎症性肠病[4]、间盘相关疾病[5]等。

1、NF-κB/Rel家族及生物学活性

NF-κB家族均是由Rel家族构成的同源或异源二聚体蛋白，在哺乳动物中，表达的NF-κB家族包含五个亚单位，RelA或p65,c-Rel,RelB,p50和p52，体内发挥作用生理功能的主要是p50-p65二聚体，它调控着大量和NF-κB相关的基因的表达[6]。NF-κB典型激活受IkB激酶（IKK）调节，IKK是一个异源三聚体，由起催化作用的IKKa和IKKß以及起调整作用的IKKγ构成，当接触刺激物时，如炎性细胞因子、病原菌、机械压力、放射物、生长因子，IKK激活，使IKB的两个特殊的丝氨酸残端（S32，S36）磷酸化，导致IKB泛素化并脱离NF-κB/IκB复合体[7]，IKB的降解促使NF-κB向细胞核转移，并选择性的结合到相应的DNA序列，启动相关基因表达[8]。释放的细胞因子有进一步活化NF-ΚB（如TNF与TNFR1结合后通过TRAF2-NIK途径，经MEKK1等直接启动NF-ΚB），形成正反馈调节，使炎症放大。同时合成蛋白IKBa，通过穿梭机制结合未核易位的Rel的蛋白而负反馈调节。

2、NF-κB与类风湿性关节炎

类风湿性关节炎是一种以关节滑膜慢性炎症以及大量淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞浸润为特征的全身性自身免疫性疾病。目前，有研究表明：NF-ΚB在类风湿性关节炎的滑膜细胞中广泛表达，与其调控的细胞因子一起积极参与了关节炎症及损伤反应等病理进程，在类风湿性关节炎的发病中起关键作用[9]。活化的NF-ΚB在滑膜组织中促使细胞因子产生，黏附分子的表达，金属蛋白酶活化等[10]，从而促进类风湿性关节炎的发展。曾光等[11]，发现了熊果酸在RA中的免疫调节作用,在小鼠试验中证明熊果酸通过NF-κB信号通路抑制T淋巴细胞异常增殖、激活以及细胞因子的表达。通过研究NF-κB活化的抑制剂来调节淋巴细胞活化及其信号传递异常，将为临床诊断和治疗RA提供新的思路。

3、NF-κB与炎症性肠病

炎症性肠炎（Inflammataryboweldisease,IBD）是病因和病理尚未完全清楚的慢性炎症相关的自身免疫性疾病。IBD与NF-κB的关系已日益引起人们的重视，该通路与IBD的关系也是近年来研究的热点领域。Neurat等在结肠炎动物模型中证实炎性结肠组织中的NF-ΚB被激活，并进入核内与DNA的kB位点结合。Schrieiber等在IBD患者肠道细胞核提取物中发现NF-κBp65水平明显升高。研究证实UC患者肠粘膜组织、血清及粪便中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等多种细胞因子的表达都增强。通过研究克罗恩病的模型，发现大量Th-1相关的细胞因子（包括IFNγ和TNF）,这些因子主要受NF-ΚB的调节[12,13，14]。通过抑制NF-ΚB信号通路来治疗IBD为临床提供了一个新思路。

4、NF-κB与骨性关节炎

骨性关节炎（Osteoarthritis，OA）的病变特点为关节软骨的退行性改变，进而导致关节软骨损伤、破坏，关节边缘和软骨下骨反应性增生，骨赘形成等。OA滑膜中存在大量的NF-ΚB，OA滑膜中NF-ΚBl+和RelA+细胞数同其他非关节炎症组织相同[15]，NF-ΚB的激活要先于关节炎的临床表现，这已在两种动物模型中得到证明，一种是Ⅱ型胶原诱导的小鼠关节炎模型，另一种是药物诱导的关节炎模型。在前一种模型中，NF-ΚB的表达MMP-3(MatrixMetallo-Proteinases-3)，MMP-13及AP-1的表达相偶联[16]。同样，DBA／1小鼠关节炎早期中发现软骨细胞有NF-ΚB的核内转录[17]。在正常大鼠中关节内基因转录IKKβ导致关节炎，表现为爪子肿胀、组织学炎症改变、IKK活性增加、NF-ΚBDNA结合能力增加等。这些实验证实了IKK的激活关节炎的发生起到了重要作用[18]。NF-ΚB在OA疾病炎症反应过程中起到至关重要的作用，首先由于细胞外刺激，通过细胞内的级联反应，最终导致软骨降解和关节损伤。在炎性反应中中，IKK和NF-ΚB的量无论在滑膜细胞还是在软骨细胞中都较为丰富。因此针对OA治疗，抑制NF-ΚB是一个理想的目标。

5、NF-κB与腰椎间盘突出症

NF-ΚB能调节多种炎症和免疫基因表达。近年来的研究发现,在退变椎间盘中也有NF-ΚB的表达。将无症状的尸体间盘和有症状的手术获得的间盘对比，后者炎性因子表达水平增加，而这些炎性细胞因子是NF-ΚB控制的基因表达。有人研究在人退变椎间盘组织中也发现NF-KB的高表达，并认为NF-KB可能在椎间盘退变中起重要作用[19,20]进一步探讨kB通路在椎间盘发病的机制，并为椎间盘的治疗提供新的思路。

6、总结

NF-ΚB作为调节炎症和免疫等的转录因子，在大量慢性炎症中的作用越来越重要，针对NF-ΚB的研究，对这些疾病发病机制的探索至关重要，并且为疾病的诊断和治疗提供了新的思路，最新研究发现MiRNA对NF-ΚB的功能有调节作用，使我们对相关疾病的发病机制有了更深一步的研究。

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