替比夫定优化治疗与恩替卡韦单药治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者52周疗效观察

替比夫定优化治疗与恩替卡韦单药治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者52周疗效观察

彭福江袁美蓉

彭福江袁美蓉

广东省东莞市长安医院广东东莞523800

【摘要】目的:比较替比夫定（LDT）优化治疗与恩替卡韦(ETV)治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者的疗效及安全性。方法:80名HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者随机分为LDT优化组和ETV组。LDT优化组开始均单用LDT600mg/d，治疗24周时HBVDNA<500IU/mL，继续单用LDT600mg/d；ETV组单用ETV05mg/d，52周疗程时比较疗效。治疗期间检测HBV-DNA、HBeAg、HBsAg、ALT及CK等，观察记录不良反应。结果:治疗52周，LDT优化组优于ETV组HBeAg血清转换，差异有统计学意义；HBVDNA低于检测下线分别为725%vs775%，ALT复常率825%vs875%，ETV组高于LDT治疗组，但差异无统计学意义。LDT优化组脱落2例，ETV组脱落3例，LDT优化组9例出现血清磷酸肌酸激酶升高，无肌肉酸痛等症状，未影响治疗，两组均无严重不良事件发生。结论:LDT与ETV治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者均有较好抑制病毒的疗效及安全性，据治疗24周时HBVDNA水平，联合ADV的LDT优化治疗较ETV单用HBeAg血清转换率更高。

【关键词】替比夫定；恩替卡韦；阿德福韦酯；HBeAg阳性；慢性乙型肝炎

【中图分类号】R7428+9【文献标识码】B【文章编号】1674-8999(2013)08-0178-01

抗病毒治疗是慢性乙型肝炎（CHB）治疗的关键，核苷（酸）类似物抗病毒药物可有效抑制乙肝病毒（HBV）复制、延缓HBV相关肝脏疾病的进展已成共识，已广泛应用于临床。本文使用LDT加ADV优化治疗与ETV单药治疗HBeAg阳性CHB，对LDT优化治疗的疗效进行观察。现报告52周治疗结果。

1资料和方法

11病例选择:入选标准：①年龄16~65岁；②HBeAg阳性慢性乙型肝炎诊断符合2005年“慢性乙型肝炎防治指南”中诊断标准3，自愿签署知情同意书；③104<HBVDNA<109；④ALT>2ULNL；⑤未接受核苷类似物或干扰素抗病毒治疗；⑥12月内未接受免疫调节治疗。

12观察指标:筛选及基线评估的项目包括病史询问、体格检查、血清HBVDNA定量、血清免疫学指标、肝脏生物化学指标、血清HBsAg、HBeAg、HBeAb定量。治疗期间分别于治疗4、12、24、36周及52周检测肝脏生物化学指标、HBVDNA定量、HBsAg、HBeAg、HBeAb定量。

13疗效判断:主要疗效判断指标为：①治疗52周HBVDNA水平及HBVDNA转阴率；②治疗52周HBeAg转阴率及血清学转换率；次要疗效判断指标为：①治疗52周HBsAg、HBeAg定量水平；②治疗52周时ALT复常率。

14检测方法：使用全自动生物化学分析仪按标准操作规程检测ALT、AST，HBV血清学标志物采用酶联免疫吸附法检测。HBVDNA定量采用Rochelightcycler480荧光定量PCR法检测，仪器购自瑞士Roche公司，试剂由中山大学医学院达安基因诊断试剂有限公司(中国)提供，检测下限为500IU／ml。HBsAg、HBeAg、HBeAb定量检测，采用MOUDULARE170系统电化学发光法检测，试剂购自瑞士Roche公司。HBsAg、HBeAg检测值<lPEIU／ml为阴性，HBeAb检测值<1PEIU／ml为阳性。

15统计学方法：所有数据用SPSS软件19．0分析。计量资料以均数±标准差表示，组间用独立样本t检验、治疗前后用配对样本t检验进行比较；计数资料以率和构成比表示，用χ2检验进行组间比较。P＜001为差异有统计学意义。

2结果

21基线特征:共筛选119例患者，符合条件入组患者80例，每组40例，患者基线资料如性别、年龄、ALT、HBVDNA水平及HBsAg、HBeAg定量水平均具有可比性，两组间差异无统计学意义(P>005)表1两组患者基线情况

22两组患者治疗52周时的疗效评估：治疗52周，结果显示LDT组优于ETV组的HBeAg阴转率和HBeAg血清转换率，差别具有统计学意义；HBeAg定量水平较基线有所下降，与治疗前比较，两组均有显著下降比较（p<0005），两组比较，LDT组也有下降趋势，差别具有统计学意义。治疗52周，LDT组和ETV组HBVDNA水平与基线值相比有所下降，较治疗前均显著降低，差异有统计学意义(p=0000)，但两组间比较HBVDNA下降无显著差异。52周时LDT组及ETV组HBVDNA转阴率分别为725%、775%，ETV组更高，但差异无统计学意义。LDT组及ETV组患者治疗52周ALT水平与基线值相比明显降低,治疗前后相比差异有统计学意义（p<0005），但两组在降低患者ALT水平以及ALT复常率统计学上无差异。HBsAg水平分别较基线有所下降，两组比较差异无统计学意义。治疗52周，LDT优化组1例出现病毒学突破，全基因测序检测未见耐药，ETV组无病毒学突破及耐药，两组比较差异无统计学意义。结果见表2。

表2两组患者治疗52周时的疗效评估［n(%)］

23不良反应：LDT优化组9例(225%)出现血清磷酸肌酸激酶升高，但无肌肉酸痛等症状，均未影响治疗。两组患者均有3例出现轻度头晕，不良反应均轻微，表现为一过性，没有停止治疗。两组患者肾功能检查均未见异常。

3讨论

LDT与ETV等核苷（酸）类似物治疗CHB的主要目的是持续抑制HBV复制，减轻肝脏炎症，防止或减少失代偿肝病、肝硬化及肝癌的发生；其短期目标是获得HBeAg血清学转换、HBVDNA转阴及ALT复常，此亦为治疗HBeAg阳性CHB有限疗程的停药指标。在LDTGLOBE研究中，显示LDT有着较强的抗病毒效应及更高的HBeAg血清学转换率，可作为CHB患者口服药物有限疗程治疗首选，但LDT耐药率较高，2年为29%。Zeuzem等对GLOBE研究数据进行分析，结果显示，在基线HBVDNA<9log10拷贝/ml、ALT>2×ULN且24周发生HBVDNA转阴的HBeAg阳性CHB患者中，其2年HBVDNA转阴率达89%，HBeAg血清学转换率达52%，病毒耐药发生率仅为18%，提示早期HBVDNA的应答情况与疗效相关。早期HBVDNA应答好的患者其远期疗效好，病毒耐药发生率低；而早期HBVDNA下降缓慢的患者往往预示着远期疗效差，更容易发生病毒耐药，因此针对这部分疗效差的患者，如何确定调整方案的时间，如何调整抗病毒方案，如何进行不同药物间的优化组合，成为提高疗效、降低耐药的最主要的措施。Keeffe等于2007年首次提出了核苷（酸）类似物“路线图概念”优化治疗理念，据治疗12周和24周应答情况，进行优化治疗，以提高其远期疗效，降低病毒耐药的发生2。

本研究用LDT、ETV治疗HBeAg阳性CHB初治患者，并对LDT治疗24周时HBVDNA水平高于检测下限患者加ADV进行优化治疗。治疗52周，LDT优化组及ETV组HBVDNA转阴率分别为725、775%，HBVDNA水平较基线值显著降低，显示LDT、ETV均有较强抑制HBV复制能力。LDT优化组HBeAg阴转率和HBeAg血清转换率分别为425%、325%，优于ETV组的225%、15%；LDT优化组HBeAg定量水平较ETV组下降更明显，差异有统计学意义。有研究报道LDT通过抑制HBV复制，能上调Th1型细胞因子，下调Th2型细胞因子，可改善CHB患者的细胞免疫功能。LDT有更高HBeAg血清转换，可能与其有一定免疫调节能力有关，但还需更大样本量研究进一步验证。

总之，LDT与ETV治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者均有较好抑制病毒的疗效及安全性,据治疗24周时HBVDNA水平，联合ADV的LDT优化治疗较ETV单用HBeAg血清转换率更高。LDT联合ADV优化治疗可作为HBeAg阳性慢性乙肝初治患者一个不错选泽。

参考文献

［1］中华医学会肝病学分会、感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南［J］．中华肝脏病杂志，2005．13：881891．

［2］替比夫定中国路线图专家讨论组.替比夫定治疗慢性乙型肝炎中国路线图［J］.中华肝脏病杂志，2008，16（3）：323325