HLA-G影响滋养细胞生物学行为参与子痫前期发生的研究进展

HLA-G影响滋养细胞生物学行为参与子痫前期发生的研究进展

曲新霞谢莹莺

（1.青海大学研究生院，青海西宁；2.青海大学附属医院产科，青海西宁810001）

【摘要】子痫前期（Pre-eclampsia，PE）是妊娠期特有的累及多系统的疾病，该病严重威胁母儿健康。多重因素参与该疾病的发生，尽管进行了广泛研究，到目前为止该病的具体发病机制仍未有详细阐述，一直是研究热点。本文将主要从人类白细胞抗原G（humanleukocyteantigen-G,HLA-G）参与调解滋养细胞生物学行为参与PE发生的关系入手，总结众多观点，为该病发病机制研究提供新思路。

【关键词】子痫前期发病机制HLA-G滋养细胞

子痫前期是妊娠期高血压疾病的重要发病阶段，严重影响母婴健康，是孕产妇和围产儿病死率升高的主要原因之一，我国妊娠期高血压群体发病率为5.6％-9.4％，该疾病是国内外研究与防控重点内容[1]。到目前为止，本病的发病机制仍未阐明，但从妊娠期高血压疾病的发病及临床转归看，患者终止妊娠胎盘娩出后，相关临床症状也会减，直至痊愈，提示胎盘因素与该疾病发病相关。本文将从免疫因素及滋养细胞行为方面阐述子痫前期病因学研究进展。

1HLA-G与PE

1.1HLA-G特点人类白细胞抗原G（humanleukocyteantigen-G,HLA-G）是人类非经典主要组织相容性复合物（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）Ⅰ类基因家族成员，HLA-G是由Geraghty于1987年首次克隆出来的位于6号染色体短臂的一类免疫耐受分子，相对于HLA-I类抗原，HLA-G具有以下特点：特异性组织分布；特殊的选择性剪切模式；HLA-G蛋白具有有限多态性；HLA-G独一无二的启动子[2]。

1.2HLA-G的免疫学功能从免疫学角度看，胚胎可视为一个半移植物，成功的妊娠要求母体免疫系统对其充分耐受。母胎免疫耐受的维持依赖于HLA-G，HLA-G是一种非经典的HLA-I分子，主要表达于母胎界面，特异高表达于绒毛外滋养细胞，在胚胎锚定及维持母胎免疫耐受中起免疫抑制剂作用，具有直接抑制体内免疫活性细胞的生物学功能，包括抑制NK细胞及CTL细胞作用，同时能诱导产生调节性T细胞等，间接发挥长效的免疫耐受功能[3]。HLA-G免疫抑制作用是主要通过影响滋养细胞分泌细胞因子从而调控滋养细胞的浸润来完成的。HLA-G表达异常或功能异常都可以改变母胎界面微环境，从而导致病理妊娠，HLA-G低表达与复发自然流产和子痫前期相关。PE孕妇胎盘与正常足月妊娠孕妇相比，一个显著特点是正常足月妊娠胎盘HLA-G蛋白的表达减少[4]。结合HLA-G特异性表达来看，可能是HLA-G在PE发病重扮演重要角色，但究竟是通过怎样方式致病还有待研究。

2HLA-G与滋养细胞行为

2.1滋养细胞行为

滋养细胞是胎盘的主要功能细胞，主要有两大功能，内分泌功能与侵袭功能[5]。囊胚期滋养细胞的出现说明胚胎有浸润子宫内膜的能力，在受精卵着床侵入过程中，滋养细胞同时也调节子宫内膜间质细胞的增殖、分化、粘附[6]，滋养细胞的侵袭迁移行为是胎盘形成、发育过程及妊娠顺利完成的基本条件。滋养细胞浸润行为与肿瘤细胞极为相似：先通过细胞表面受体与细胞外基质发生粘附，然后通过蛋白水解酶降解细胞外机制完成细胞迁移[7]。与肿瘤细胞无节制侵袭不同，滋养细胞是严格有节制的侵袭，其浸润深度仅到子宫内1/3肌层及血管[8]。这种非病理性浸润促进螺旋动脉完成血管重塑，重塑过程主要靠绒毛外滋养细胞沿子宫螺旋动脉逆行浸润,一般从妊娠6-18周开始，妊娠20周左右,螺旋动脉的重铸基本完成,胎盘绒毛间隙获得足够的母血液供应[9]。滋养细胞浸润功能障碍就会导致病理妊娠，彭梅等人[10]研究表明，滋养细胞浸润子宫浅肌层深度和密度与PE病情程度呈负相关。

2.2HLA-G表达水平与滋养细胞行为

滋养细胞主要包括MHC阴性表达的绒毛滋养细胞及HLA-G阳性表达的可侵袭的绒毛外滋养细胞[11]，而HLA-G表达主要局限于绒毛外滋养细胞。刘海燕[12]等人通过siRNA技术构建HLA-G下降调节模型，通过研究证实HLA-G表达下降可抑制滋养细胞增值，降低其侵袭能力，促进其凋亡。由此推测可能是低表达HLA-G的滋养细胞不能有效入侵母体螺旋动脉完成血管重铸从而导致胎盘高阻力循环致PE等。

3滋养细胞氧环境与PE

3.1胎盘滋养细胞缺氧

正常妊娠早孕期胚胎及胎盘生理性缺氧状态[13]，这种生理性缺氧状态可以促进胚胎着床及滋养细胞增值[14]，10周后，随着胎盘绒毛间隙血流灌注增加，滋养细胞周围氧浓度也逐渐增加。但是如果胎盘持续缺氧就可能导致滋养细胞浸润障碍，出现胎盘浅着床，致胎儿宫内生长受限及子痫前期等疾病[15]。

3.2HLA-G与缺氧

高原地区妊娠期高血压发病率为11.1％[16]，高于我国妊娠期高血压疾病发病率。张军[17]等人研究表明随着海拔升高，PE发病率升高，谢莹莺[18]等人通过检测青海地区PE患者HLA-GmRNA及蛋白水平，得出结论表明青海高原地区PE妇女HLA-G基因在mRNA及蛋白水平均高于正常妊娠妇女。西藏及青海均属高海拔地区，大气氧分压明显低于海平面，环境低氧极为显著，提示子痫前期发生与缺氧相关，Mori[19]等人研究证实低氧环境下HLA-G表达水平下降，滋养细胞增值及侵袭能力也发生改变。刘海燕[15]等人通过siRNA技术构建HLA-G下降调节模型，通过研究证实HLA-G表达下降可抑制滋养细胞增值，降低其侵袭能力，促进其凋亡。但缺氧致HLA-G差异性表达异常与滋养细胞行为发生改变有何直接关系还有待研究。

迄今为止，子宫螺旋小动脉重铸不足、炎症免疫过度激活、血管内皮细胞受损、遗传因素、营养缺乏、胰岛素抵抗等都被认为与PE发病相关，涉及多个分子生物学领域，相关领域研究近年都有新进展，但该病具体病因仍未得到完全阐述，涉及的细胞或动物模型距离临床验证仍有一段距离。目前有关PE发生发展的基础研究正日趋完善，我国有丰富的临床资源，开展大样本的PE患者HLA-G基因型调查及相关免疫方面研究较其他国家而言有绝对优势。现在研究方法及手段多样性都为PE发病机制研究提供便利条件。通过对近年来上述三方面与该疾病关系的探讨，我们相信在以后的相关研究中思路会更加开阔，研究方法更加完善和充实。

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