浅谈合理使用抗菌药物

浅谈合理使用抗菌药物

鲁卫娟周红英

鲁卫娟周红英（江苏省启东市人民医院226200）

【中图分类号】R954【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）28-0022-02

随着抗菌药物在临床上的广泛使用，发生抗菌素滥用现象较为严重，不仅造成了经济上的浪费，也增加了抗菌药物的不良反应（毒性反应），二重感染和耐药性。本文将从以下两个方面谈谈抗菌药物的合理使用。

一、抗菌药物选择要合理

在选择药物品种、剂量、用药时间、给药途径、疗程和给药方案是否与患者的感染状况及其生理、病理状态相适宜。抗菌药物实行分级管理，按“非限制使用、限制使用和特殊使用三个等级”设置有临床医师相应的使用权限。

如围手术期预防用药原则上应选择广谱、有效（杀菌剂而非抑菌剂），能覆盖大多数病原菌的抗菌药物，并兼顾安全、价廉，头孢菌素是最符合条件的。而如果使用大环内酯类做预防用药，属于选药不当。因大环内酯类作用于细菌细胞核颗粒体50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成，属于生长期抑制剂。根据卫生部第38号文件的要求，应严格控制氟喹诺酮类药物作为围手术期预防用药，对B—内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必需时可联合应用。另外，在肝胆系统手术中，有反复感染史者可选用头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦。

但工类切口联合用药预防感染，不符合卫生部38号文件要求。联合用药结果，不但不能降低切口感染率，还会破坏人体内原有定植菌的平衡状态，大量杀灭敏感菌，是耐药菌过度繁殖，倒置抗菌药物滥用及细菌的耐药。根据《抗菌药物临床应用指导原则》有关规定，术前0.5—2小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给与第二剂；总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短（<2小时）的清洁手术，术前用药一次即可。但临床上多数病例用药超过48小时，说明普遍存在术前术后用药时间过长的现象。手术后继续用药数天，并不能进一步减少感染发生。因此要严格掌握抗菌药物预防用药指征。

二、抗菌药物后效应与每日一次给药法

抗菌药物后效应系指抗菌药物与细菌接触后，在抗菌药物消除后，细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象。

几乎所有的抗菌药物都具有抗菌后效应（PAE）：作用蛋白质合成的药物，对革兰氏阴性菌的PAE一般是1.5—7.5小时；作用于细胞壁的蛋白质及核酸合成的抗菌药物，对革兰氏需氧球菌的PAE一般是1.2～7.1小时；内酰胺类（青霉素）对革兰氏阴性菌的PAE很短或者说无；还有一说，青霉素对链球菌无PAE。

抗菌药物后效应的机制：抗菌药物造成的细胞非致死性损伤及靶位的持续结合，因而不同抗菌药物其PAE产生机理也不同。

B—内酰胺类药物与细菌细胞膜上青霉素结合蛋白质（PBPs）结合，导致细菌活力受抑，造成菌体变形甚至溶解死亡。药物去除后，细菌细胞壁的合成与细胞分裂则依赖于新合成的（PBPs），因此B—内酰胺药物PAE代表了细菌所合成（PBPs）所需的时间，即革兰氏阴性菌合成（PBPs）时间（细胞壁合成的时间）。（PBPs）合成时间长，给药时间隔长、作用长；反之，兰氏阴性菌没有细胞壁，合成（PBPs）快，给药间隔短、作用差。

氨基糖苷类药物可选择性地与敏感菌体上的靶细胞结合，使之变形，造成MRNA密码错译（细菌核糖体亚基结合），而形成无功能的蛋白质。该类药物的PAE代表恢复核糖体功能及恢复蛋白质合成的时间。

大环内酯类药物通过对转肽作用或RNA位移的阻断，抑制蛋白质的合成，因此它的PAE代表恢复核糖体功能及蛋白质合成的时间。

喹诺酮类药物与细菌的DNA回旋酶结合，抑制酶的切割与链接功能，组织DNA复制，因而此类药物的PAE代表细菌回旋酶恢复所需要的时间。

另说：抗生素后促白细胞效应（PostantibioticLeucocuteeffect,PAE）是体内PAE的机理之一，其指细菌与高浓度的抗生素接触后，菌体发生变形，更易为吞噬细胞所识别，产生抗生素与细胞的协同作用。使细菌修复再生长的时间延长，故也称为抗生素后效应亚抑菌作用（PAS—ME）。

研究抗菌药物后效应理论，给每日一次给药法提供了理论依据，剂量较大的一次给药，较长时间内保持较高的血浓度，以期延长后效应，而不降低临床抗感染治疗。

1、氨基糖苷类氨基糖苷类后效应较长，每日一次给药法比每日两次可获得同样疗效，而不增加耳毒性和肾毒性。

2、B—内酰胺类青霉素类用于金葡菌感染时对每日总剂量加入100—200ml溶液中在30—60分钟内快速滴注，与每日二次给药效果相似，且降低了不良反应以及医疗费用。

头孢菌素类如头孢曲松血浆浓度在有效剂量范围内可维持24小时，每日一次给药对革兰氏阴性菌有强大的杀灭作用且对B—内酰胺稳定，对慢性肾衰无需调整剂量

3、大环内酯类本类药物对金葡菌延长PAE明显。临床上用罗红霉素治疗各种感染，以300mgqd与150mgbid两种给药对比，结果疗效相同，具有良好的胃肠系统耐受性的老年人或肾功能不良者，总量每日一次给药，无需改变剂量。

4、氟喹诺酮类如诺氟沙星800mg，环两沙星500mg，依诺沙星400mg，用单剂量每日一次治疗单纯性膀胱炎连用五天，疗效满意。环丙沙星对绿脓杆菌在8MIC时产生最大后效应，浓度再增加时，后效应的持续时间不再延长，即达满意疗效。

5、抗结核药物目前多主张慢性乙酰化的结核患者采用一周两天的间歇疗法，对乙酰化结核病人采用一天总量顿服或隔日顿服给药法，间隔疗法减少治愈所需药物总量，节省费用。利福平与利福定1MIC时，对大肠杆菌2281无后效应，而药物超过32MIC时，后效应最大值为18.8—22小时。

抗菌药物PAE时国内受到关注的新理论，它是抗菌药物与致病菌特有的反映，它的深入研究有助于临床用药方案要加经济合理。

传统的给药方案设计要求血药浓度和组织内的药物浓度维持在MIC以上，而忽略了当前药物低于MIC之后的持续抑菌作用。PAE的研究，可以找到更为合理的给药间隔时间，减少了药物的不良反应和不必要的经济负担。研究PAE，Cmax/mic，这是用药的参考依据。考虑PAE，还要考虑到机体的防御机制，病理生理状态，免疫功能的情况，这都影响PAE。

研究表明，体内的PAE短于体外，这可能与亚抑菌浓度药物作用与中性粒细胞等因素的影响（抗生素后促白细胞效应）。

PAE突破了传统用药思维模式，即药物在体内消除后或浓度大大低于MIC时仍可使细菌受到一定时间抑制，故建议临床上进行抗感染治疗时应借鉴这个理论，以Cmax/mic比值及后效应的持续时间来改进传统给药方案，以减轻或避免药物的毒副作用，发挥抗菌药物的临床疗效，同时降低病人的治疗费用，也推动医疗卫生事业的健康发展。

三、抗菌药物的联合应用

联合用药的目的是治疗细菌混合感染，求其协同作用，避免拮抗作用，增强抗菌效力，减少有效抗菌药物的毒性。而有些联会用药并不是协同作用，如阿莫西林与罗红霉素联合应用，可降低阿莫西林的杀菌效果，使感染难于控制。一般来说，快速杀菌剂不宜与快速抑制剂合用，合用能产生拮抗作用；青霉素类不宜与头孢类合用，属于重复用药，加重病人的经济负担。因此联合用药需要明确的指征。

总之，要做到抗菌药物的合理使用，关键在于医师对临床合理用药的认识，尽量控制限制使用和特殊使用抗菌等物的使用率，严格根据药代动力学，抗菌药物后效应与每日给药法，致病菌送检和药敏结果选用抗菌药物，改变不良用药习惯，同时加强药事管理委员会对抗菌药物应用管理的力度，就一定能达到和控制抗菌药物的使用率，从而提高抗菌药物的合理使用。