恶性肿瘤患者凝血功能异常与抗凝治疗的必要性

恶性肿瘤患者凝血功能异常与抗凝治疗的必要性

郭宇

郭宇(山西省忻州市人民医院血液肿瘤内科山西忻州034000)

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2013)29-0029-01

【摘要】目的观察恶性肿瘤患者的凝血酶原时间(PT)，活化部分凝血活酶时间(APTT)，纤维蛋白原(FIB)，纤维蛋白降解产物(FDP)，D-二聚体和血小板(PLT)含量的变化和意义。方法25例恶性肿瘤患者进行PT、APTT、FIB、FDP、D-二聚体和PLT测定，与20例健康人比较。结果恶性肿瘤患者FIB、FDP、D-二聚体较健康对照者增高。PT、APTT、PLT无明显变化。结论恶性肿瘤患者血液处于高凝状态，易发生栓塞等并发症，应重视这些患者的抗凝治疗。

【关键词】恶性肿瘤凝血功能抗凝治疗

恶性肿瘤通过多种机制破坏机体的凝血、抗凝系统，导致患者凝血功能异常。凝血功能紊乱是恶性肿瘤的第二大并发症，患者可能在血栓栓塞性疾病发生时或数月、数年后发生恶性肿瘤。1865年法国ArmandTroussean教授首次报道静脉血栓与肿瘤之间存在联系。凝血与肿瘤相互影响、相互促进，本文对25例恶性肿瘤患者凝血指标分析，进一步说明抗凝治疗的必要性。

1资料与方法

1.1研究对象随机选取在我院住院诊治的25例经病理和影像学检查确诊的恶性肿瘤患者，男18例，女7例，年龄42-85岁，其中肺癌7例，前列腺1例，胃癌4例，大肠癌3例，淋巴瘤2例，上颌骨癌1例，宫颈癌2例，食管癌3例，卵巢癌1例，胰腺癌1例。

1.2研究方法⑴凝血功能检测：清晨抽取患者空腹静脉血2.7ml于枸橼酸钠抗凝管，混匀后行3500r/min离心5分，应用贝克曼血凝TOP-700机检测PT(凝固法)、APTT(凝固法)、FIB(凝固法)、FDP(免疫比浊法)、D-二聚体(免疫比浊法)。⑵血小板计数检测：清晨抽取患者空腹静脉血2ml于EDTA抗凝管应用sysmex血常规五分类机(xs-800i)检测。

1.3统计方法所有数据以-x±s表示，恶性肿瘤组和对照组间PT、APTT、FIB、FDP、D-二聚体和PLT水平差异采用t检验进行统计分析。

2结果

恶性肿瘤患者的FIB、FDP、D-二聚体水平显著高于正常对照组(P＜0.05，表1)，但两组间PT、APTT、PLT水平差异无显著性(P＞0.05，表1)。

3分析与讨论

恶性肿瘤患者存在明显的凝血功能紊乱，静脉血栓栓塞(VTE)是肿瘤患者的一个主要并发症，恶性肿瘤患者中VTE的发生率是非肿瘤患者的4-6倍，而恶性肿瘤相关的VTE占所有VTE患者的20%。本文所收集病例中有1例膀胱癌、1例淋巴瘤、1例肺癌患者同时合并VTE。自发性VTE可能为恶性肿瘤的早期诊断指征。临床可通过一些血栓形成迹象提高恶性肿瘤的早期诊断率。

恶性肿瘤患者易形成血栓的病理机制：主要包括高凝状态、血管损伤和血流淤滞等。恶性肿瘤引发高凝状态的机制是复杂的，涉及多种可变因素的相互作用，打破了促凝与抗凝之间的平衡。血流异常常见于长期卧床的恶性肿瘤患者，由于活动减少或血管被巨大肿块压迫等均可导致静脉血流淤滞，缓慢的血流可活化凝血因子，延迟清除凝血因子，内皮缺氧受损等而易发生血栓栓塞。癌细胞可使机体血液成分发生改变，完整的癌细胞和其脱落的膜泡均显示促凝活性，并直接形成凝血酶，促凝物质主要有组织因子(TF)和癌性促凝物质(CP)。尽管有30%—60%的肿瘤患者血小板增多，但血小板数目的增多并不增加血栓形成的危险。而由于肿瘤细胞诱发凝血酶生成和产生ADP可使血小板活性增加引起高凝状态。此外，癌细胞浸润使血管断裂及癌细胞本身分泌一种血管渗透因子使微血管渗透性增高等原因使血管壁异常，血液在促凝物质的作用下很快凝固。肿瘤细胞可直接活化凝血系统，促进血栓形成，或通过与机体细胞相互作用而产生或表达促凝血因子。肿瘤产生的促凝血因子也可导致DIC。腺癌分泌粘液中富含的唾液酸分子可引起Ⅹ因子的非酶性激活。研究表明，肿瘤患者与DVT相似均处于高凝状态，肿瘤伴DVT者的程度更重。肿瘤细胞可直接侵犯血管或通过分泌血管穿透性因子而损伤内皮细胞。血液流变学的异常和留置导管也容易对血管内皮细胞产生损伤。化疗药物也可直接损伤内皮细胞。接受手术患者比非手术患者发生血栓的危险性高3倍，除术后需卧床外，手术本身能激活凝血途径。一些治疗肿瘤相关的药物如雌激素、抗血管生成靶向药物、集落刺激因子也增加了栓塞的危险。

高凝状态促进恶性肿瘤的发生、发展。FIB不仅参与了止血机制，而且也参与了肿瘤的转移过程。其主要机制如下：FIB可作为桥梁，从而导致肿瘤细胞和血小板、内皮细胞之间粘附结合，促使肿瘤细胞迁移出原发部位进入血液循环中，FIB促使血小板与肿瘤微血栓在继发器官附着定位。

恶性肿瘤抗凝治疗的必要性：一些临床试验显示，抗凝治疗能提高肿瘤的生存期，抗凝治疗的抗肿瘤机制主要通过减低凝血酶和纤维蛋白的形成而影响肿瘤的进展。肝素的抗肿瘤作用还包括独立于抗凝作用的机制：通过与P选择素、整合素结合，抑制循环中肿瘤细胞与血小板、白细胞、内皮细胞的粘附；抑制肿瘤细胞过表达的肝素酶；游离的肝素可抑制生长因子与内皮细胞受体结合，干扰肿瘤诱导的血管生成。肝素通过结合或调节各种细胞因子而影响机体的免疫功能。FAMOUS研究是第一个随机、安慰剂对照评价低分子肝素(LMWH)对晚期肿瘤生存期的作用。385例随机接受dalteparin(达肝素钠)5000u/d或安慰剂治疗1年，其中64%为Ⅳ期患者。Dalteparin治疗组的1、2和3年生存率分别为46%、27%、21%，安慰剂组分别为41%、18%、12%，治疗组生存率稍高，但无统计学意义(P=0.19)。但分析显示生存期>17个月患者中，dalteparin治疗组明显优于安慰剂组。

总之，恶性肿瘤静脉血栓的发生率高达3%—18%，恶性肿瘤可以血栓形成为首发表现，凝血功能紊乱在肿瘤的增殖与转移中起重要作用，抗凝治疗已成为肿瘤治疗过程中的一个重要途径，低分子肝素有独立于抗凝作用之外的抗肿瘤效应，调查恶性肿瘤患者凝血异常情况，可使临床抗凝治疗更具有方向性与可控性，今后仍需临床及基础研究工作者对不同的抗凝剂、不同的肿瘤类型，抗凝治疗的效果进行不断探索、研究。

参考文献

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