难治性肾病综合征的研究进展

难治性肾病综合征的研究进展

庞丹丹

广西玉林市第二人民医院肾内科广西玉林537000

【摘要】难治性肾病综合征对药物治疗反应差，肾脏损害进行性加重，预后差，易进展至终末期肾衰竭，加强对该病的防治研究具有重要意义。

【关键词】难治性；肾病综合征；研究进展

【中图分类号】R322.6+1【文献标志码】A【文章编号】2096-0867（2016）-06-254-02

难治性肾病综合征（refractorynephroticsyndrome，RNS）是指激素抵抗、激素依赖或反复发作且不能耐受激素的副作用，而难以继续用药的原发性肾病综合征（primarynephroticsyn-drome，PNS）。该病占PNS的30%-50%，对药物治疗反应差，肾损害进行性加重，预后差，易进展至终末期肾衰竭。因此，提高ＲNS患者的治疗有效率、改善其预后是目前临床治疗ＲNS的重点和难点，国内外许多专家对该症的治疗有很多看法和研究，现综述如下：

1ＲNS的定义及难治的因素

1.1ＲNS的定义目前尚无统一的定义，大多数肾脏病学者认为RNS是除符合1985年全国肾脏病会议拟定的原发性肾病综合征诊断标准外，并具备以下任何一种情况者：（1）激素依赖，既指激素治疗后，尿蛋白能显著减少甚至转阴，但在激素减量过程中（尚未达到维持剂量）NS又复发，再加大激素剂量仍然有效者；（2）激素抵抗，指足量激素（成人每千克体重每天1mg泼尼松）治疗12周无效的NS患者；（3）激素不耐受，指患者因活动性消化性溃疡、活动性结核、活动性肝炎、糖尿病肾病等原因不能耐受激素不良反应的NS患者；（4）反复发作，指NS患者经治疗缓解后半年内复发2次以上，或1年内复发3次以上者[1]。日本学者仅将NS患者用激素和其他免疫抑制剂治疗6个月仍无效者，才称为ＲNS[2]。

1.2难治的因素（1）病理类型难治：ＲNS以重度系膜增殖性肾小球肾炎、膜性肾病、IgM肾病以及局灶节段性肾小球硬化等病理类型为主，这类疾病都对激素反应不佳，因此易发展成为ＲNS。伍秋霞报道[3]的165例难治性肾病综合征中重度系膜增殖性肾小球肾炎、膜增殖性肾小球肾炎、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgM肾病等病理类型占85%，上述病理类型往往对激素反应差，易成为难治性肾病综合征。（2）存在各种并发症：肾病综合征患者存在各种并发症，（如感染、高凝状态导致的静脉血栓、继发性甲状腺功能减退、急性肾衰竭等都会直接影响治疗效果，发展为难治性肾病综合征。（3）激素吸收障碍：重度浮肿患者，胃肠道也高度浮肿，口服激素胃肠道的吸收利用度显著下降，达不到有效血药浓度，相当于激素用量不足，影响激素的效果。（4）激素治疗不规范：激素治疗不规范包括激素剂量不足，激素减量过快，激素维持时间不够，激素使用方法不当（重度浮肿患者应为静脉途径给药；肝功能不全的患者给予甲基泼尼松龙；药物之间的相互作用等）。治疗不规范的产生既有患者依从性的问题，也有医源性因素。

2RNS的治疗原则

治疗PNS的主要原则是抗凝、降脂、利尿、减少尿蛋白等。与一般肾病综合征不同，ＲNS由于上述难治因素的存在而治疗效果不佳，因此要提高疗效就必须解决上述因素。首先要治疗和控制各种并发症，对感染者要祛除感染，高凝状态患者要改善高凝状态和积极抗凝，出现血栓患者要进行溶栓，甲状腺功能衰减患者要补充甲状腺素，急性肾衰竭患者要找出原因对症治疗。其次，要解决肠道吸收障碍问题，加强利尿，改用静脉点滴剂型的激素，加强肠道药物吸收。对于肝功能异常者可用强的松龙。最后，人为因素引起的激素用药不合理情况，要督促和控制，提高治疗依从性。根据患者病理类型选择在激素治疗基础上联合应用烷化剂或免疫抑制剂等治疗方案。

3RNS的治疗进展

3.1RNS的药物治疗进展

3.1.1烷化剂的应用（1）环磷酰胺（CTX）的应用：ＲNS的经典治疗方案就是激素联合环磷酰胺治疗，该方案因价格便宜、效果确切的优势一直被使用至今。环磷酰胺给药可分为每天给药、隔日给药、每月给药等多种方式[4]。有研究对22例ＲNS患者给予200mg环磷酰胺+40mL生理盐水静脉注射，隔天给药，累计剂量不超过150mg/kg，同时联合使用强的松，临床症状缓解率为90%，且维持缓解时间长于单用强的松组患者。另有研究采用环磷酰胺每月给药方案治疗32例复发性肾病综合征患者，完全缓解率达到85%，部分缓解率为15%。此外，环磷酰胺对儿童ＲNS也具有良好的应用效果[5]。（2）氮芥的应用：氮芥是ＲNS治疗中的常用药物，为双氯乙胺类烷化剂的代表，它是一高度活泼的化合物，进入体内后，通过分子内成环作用，形成高度活泼的乙烯亚胺离子，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，进行烷基化作用[6]。有研究报道氮芥与低分子肝素联合治疗32例ＲNS取得了满意的疗效，治疗有效率达到85.7%，且治疗前后患者尿量、尿蛋白、血浆白蛋白、三酰甘油、总胆固醇等水平均发生了显著变化（P＜0.05）[7]。该治疗方案中患者消化道反应明显，但不影响继续治疗。

3.1.2免疫抑制剂的应用（1）环孢A（CsA）的应用：CsA是由真菌产生的一种环状肽抗生素，是一种强效免疫抑制剂。其作用机制主要是抑制T淋巴细胞的增殖，抑制淋巴因子白细胞介素-2（IL-2）、白介素-3（IL-3）和干扰素-γ（IFN-γ）等基因转录，抑制IL-2的生成及受体的表达。CsA的应用是继糖皮质激素和细胞毒药物之后，肾病综合征治疗的又一进展。（2）吗替麦考酚（MMF）的应用：MMF是新型的免疫抑制剂，可以选择性抑制T、B淋巴细胞增殖，抗体形成作用较强且细胞毒性小。其作用机制有以下几方面：①选择性抑制与排斥反应有关的T淋巴细胞和B淋巴细胞增生，同时抑制自身抗体产生，进而减少免疫复合物的沉积；②高效降低黏附分子的活性，减少炎症细胞在组织和血管中的浸润，抑制炎症反应，从而使蛋白尿减少、肾病症状缓解；③抑制内皮细胞、平滑肌细胞、系膜细胞及成纤维细胞的增殖，进而抑制肾间质慢性纤维化病变，改善和延缓肾功能恶化[12、13]。曾晖[14]运用MMF加足量激素治疗25例RNS患者，临床总有效率为88%，得到了满意的临床疗效。（3）他克莫司（tacrolimus，TAC）的应用：TAC为一种新型的免疫抑制剂，通过抑制钙调素，抑制T细胞的活化以及T辅助细胞依赖型B细胞的增生，抑制淋巴因子及受体的表达，从而达到免疫抑制作用。

3.2中医药治疗研究进展RNS从其临床表现及病理经过来看，属中医学之“水肿”、“虚劳”、“腰痛”等范畴。目前RNS虚实挟杂，正虚邪实的病机特点已得到共识。正虚以肾虚为主，兼有脾虚或肺虚，标实有风寒湿热瘀等邪气，而病程较长、病机复杂、病理多变、病邪缠绵难以祛除决定了其难治性。有专方治疗，亦有辨证分型治疗，而辨证论治是中医治疗RNS的核心。吕继明[15]常用以下四法治疗RNS：（1）疏风宣肺利水法：主要针对风邪入侵，肺气失宣，通调失职，风遏水阻泛溢肌肤者，用自拟麻黄苍术消肿汤。（2）祛风解表，清热利湿：针对有疮毒，痒疹，脾不胜湿，水溢泛滥肌肤者，用自拟蝉衣野菊消肿汤。（3）温阳健脾利水法：主要针对脾肾阳虚，脾不胜湿，肾不摄精，水湿泛滥且长期蛋白尿者，方以自拟术附蜈蚣汤。（4）滋阴清热止血法：针对湿热下注，久客下焦，肾阳暗耗，肾络受损者，自拟黄芪二地汤。杜雨茂教授[16]采用六经辨证方法分以下几种证型

辨治：少阴阴虚，水湿瘀热交阻：治宜滋阴益肾，化瘀利水，佐以清热。方用六味地黄丸合二至丸加减化裁；太阴肺脾气虚，少阴肾阴亏损，兼挟水湿瘀热：治拟补气益阴，化瘀清热，利水祛湿。方用四君子汤加黄芪合六味地黄丸化裁；太阴少阴阳气亏虚，水湿泛溢，兼瘀血留滞：治拟温补太少二阴，通阳利水，佐以化瘀，固摄精微。方用真武汤加参芪合五苓散化裁；太少二阴阴阳两虚，兼水湿瘀热阻遇，三焦水火游行不利：治宜扶阳益阴，化瘀利水，清疏三焦。方用金匮肾气丸、猪苓汤及小柴胡汤合方化裁。张琼等[17]认为RNS的基本病机可概括为元气内虚，毒损肾络，清浊相混，封藏失司，采用舒络固肾法治之。常用辛香透络（如荆芥、防风等）、虫蚁搜剔（蜈蚣、全蝎、地龙、水蛭等）、清利解毒（土茯苓、苦参、白花蛇舌草等）、扶正固本（人参、黄芪、菌灵芝）等药物组方。

3.3中西医结合治疗进展RNS的治疗是一个长期、复杂的过程，中西医结合治疗可提高缓解率、减少激素及免疫抑制剂的副作用、降低复发。中西医结合治疗既有单味药及中成药联合激素治疗，如贺志良[18]采用雷公藤多苷联合泼尼松治疗RNS42例，结果完全缓解16例，占38．1%；部分缓解15例，占35.7%；无效11例，占26．2%；总缓解率73．8%，疗效显著。又有根据激素不同用量阶段配合中药治疗以增效减毒。黄文政[19]认为激素首始治疗阶段机体出现阳亢耗阴，阴虚火旺，予大补阴丸、二至丸、知柏地黄丸等滋阴降火；激素撤减阶段用参芪地黄汤、大补元煎等益气养阴，激素维持阶段用四君子汤、金匮肾气丸等益气健脾、温阳补肾。在初期大剂量激素治疗阶段，机体以阴虚火旺为主，治当滋阴降火、清热解毒，方选知柏地黄汤、萆解分清饮加减；激素维持治疗阶段以阳虚为主，当温肾助阳、去浊分清，方选金匮肾气丸、真武汤加减；在激素停止阶段以阴阳两虚为主，此时为防止复发，当治以阴阳并补，方选参芪地黄汤、地黄饮子加减。

4小结

目前对RNS的研究中，现代医学重在探讨RNS发病机制、耐药机制，而中医药侧重于临床疗效的观察。虽然上述多种ＲNS治疗方案均能取得一定的临床疗效，但这些方案的疗效仍然有限或存在复发性。因此，应加强开发应用新药、新方法，提高机体对激素的敏感性，增强激素疗效和降低其不良反应的研究。

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