替罗非班对冠心病PCI术后IL-8/IL-10水平的影响

替罗非班对冠心病PCI术后IL-8/IL-10水平的影响

孙慧芳1刘同祥2尹令敏1

孙慧芳1刘同祥2(通讯作者)尹令敏1

(1潍坊医学院山东潍坊261053;2潍坊医学院附属潍坊市人民医院261041)

【摘要】目的：观察替罗非班对冠心病(CHD)患者经皮冠状动脉介入治疗术(PCI)后白介素-8与白介素-10比值(IL-8/IL-10)水平的影响，进一步了解替罗非班的抗炎作用。方法：选取经PCI干预的稳定性心绞痛患者73例，随机分为非替罗非班干预组(SA1组)36例；替罗非班干预组(SA2组)37例。ELISA法检测SA1、SA2组PCI术前、术后24h血清IL-8、IL-10水平并计算比值。结果：SA1、SA2组PCI术前IL-8/IL-10值差异无统计学意义(P＞0.05)；SA1、SA2组术后IL-8/IL-10值均高于术前(P＜0.05,P＜0.05)；SA2组术后24小时IL-8/IL-10值低于SA1组，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论：替罗非班可改善PCI术后的炎症反应，从而减少术后并发症危险因素。

【关键词】替罗非班稳定性心绞痛白介素-8白介素-10经皮冠状动脉成形术

【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）09-0022-02

炎症反应是导致经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后支架内再狭窄的重要危险因素[1,2]，而大量研究证实PCI在治疗冠脉狭窄的同时，也加重了机体的炎症反应，增加心脏不良事件的发生率[2]。白细胞介素-8(IL-8)主要来源于中性粒细胞、单核巨细胞等，是主要的促炎因子之一[3]；白细胞介素-10(IL-10)由活化淋巴细胞、单核细胞和肥大细胞产生，是巨噬细胞活化和促炎因子合成的重要抑制剂[4]，两者的比值(IL-8/IL-10)可反应体内促炎抑炎平衡状态[5]。血小板表面糖蛋白(glycoprotein，GP)IIb/IIIa受体拮抗剂盐酸替罗非班，除抗血小板作用外，尚可能有抗氧化、抗炎和改善血管内皮功能等作用[6]。具体机制尚不明确。本研究旨在观察替罗非班应用后对PCI术患者促炎因子(IL-8)、抑炎因子(IL-10)及因子平衡状态(IL-8/IL-10)的影响，从而进一步了解替罗非班的抗炎作用。

1对象与方法

1.1研究对象

选取2011年2月-2012年9月因劳力性胸痛拟诊为稳定性心绞痛入院，并行冠状动脉造影(coronaryangiography,CAG)确诊冠心病给予球囊扩张术和（或）支架植入术患者计73例(男50例，女23例)，年龄46-75岁，平均(61.4±11.3)岁，将上述73患者在造影结果明确诊断有狭窄，球囊和(或)支架干预前随机分入SA1组(非替罗非班干预组)36例、SA2组(替罗非班干预组)37例给予不同处理。所有研究对象合并糖尿病者29例，合并高血压者21例。入选病例均符合2007年《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南——诊断和危险分层评价》[7]诊断标准。以上对象均于入院当日抽取空腹静脉血完成血常规、肌钙蛋白、心肌酶等指标的检测。排除标准：左主干、三支病变需行冠脉搭桥术(CABG)者；瓣膜病；陈旧性心梗；严重高血糖、高血压未控制者；严重肝肾功能不全；肿瘤；风湿性疾病；感染性疾病；凝血功能障碍；周围血管病；活动性内出血；3个月内心肺复苏；创伤；手术史；使用免疫抑制剂。

1.2给药方法

两组均服用拜阿司匹林、氢氯吡格雷、瑞舒伐他汀钙、单硝酸异山梨酯、美托洛尔缓释片、依那普利，在术中使用普通肝素。SA2组在SA1组处理基础上于手术干预开始前即刻应用替罗非班(商品名曲之全，南开允公药业生产)。5mg盐酸替罗非班入0.9%氯化钠注射液100m1，起始剂量为10μg/(kg.min)在3分钟推注完毕，导引导管冠状动脉内直接给药。后以0.15μg/(kg?min)的速度持续泵入24h。监测血常规和凝血时间。

1.3标本采集与检测

所有受试对象均于PCI术前、术后24h抽取静脉血4ml，-4℃低温保存，12h内3000r/min离心10分钟取上清液检测IL-8、IL-10，计算IL-8/IL-10比值,浓度测定采用酶联免疫吸附法(ELISA)，试剂盒购自上海蓝基生物科技有限公司。

1.4冠状动脉造影与PCI

采用标准Judkins法，手术途径为右侧桡动脉。每支血管由相互垂直的两个投射体位来确定狭窄程度，结果判定由固定的两名从事介入心脏病专业2年以上医师执行。冠脉内径狭窄程度≥50%诊为冠心病，干预标准依据《中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012》[8]。根据美国心脏协会(AmericanHeartAssociation)制定的冠脉血管图像分段评价标准及Gensini积分系统对各处血管狭窄程度进行定量分析。

1.5统计学方法

应用SPSS17.0软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x-±s）表示，组间数据比较采用t检验，组内数据比较采用配对t检验。P＜0.05差异有统计学意义。

2结果

2.1一般资料比较

SA1、SA2组之间基本临床情况差异无统计学意义（见表1）。

表1一般资料比较

2.2各组IL-8、IL-10、IL-8/IL-10水平比较SA1、SA2组PCI术前IL-8/IL-10值差异无统计学意义(P＞0.05)；SA1、SA2组术后IL-8、IL-8/IL-10值均高于术前(P＜0.01或P＜0.05)；SA1组术后IL-8、IL-8/IL-10值均高于SA2组，差异有统计学意义(P＜0.05，P＜0.05)；各组之间及手术前后IL-10水平无统计学差异（P＞0.05）（见表2）。

表2两组间IL-8、IL-10、IL-8/IL-10数值比较

注：a：与术前比较，P＜0.05；b：与术前比较，P＜0.01；c：两组间比较，P＜0.05

3讨论

PCI术是解决冠心病血管狭窄的最有效手段之一，同时术后血栓形成、支架内再狭窄、心脏不良事件等也已然成为临床亟待解决的问题。大量研究证实术后并发症与手术操作本身所导致的血管内皮损伤、内膜机械撕裂及球囊扩张时斑块破裂等加剧体内炎症反应有关[9-11]。

IL-8是体内主要的促炎因子之一，由中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等产生，国内外文献显示IL-8在PCI术后明显升高[12,13]，本文实验结果与文献结论一致。IL-10主要由单核巨噬细胞、T辅助细胞合成而来，是人体主要的抑炎因子之一[14]，对于PCI术后IL-10的血清变化，国内外文献结论并不一致。但多数认为IL-10在PCI术后为升高[14,15]，本文检测结果显示IL-10在PCI术后24小时血浆浓度未见有统计学意义的升高或降低。RidkerPM等[16]研究发现，促炎抗炎因子之间的比值更能准确、全面地反应机体内炎症反应平衡状况。本文采用主要促炎、抗炎因子的比值(IL-8/IL-10)来反应机体炎症平衡情况，结果显示PCI术后此比值较术前明显升高，可说明PCI加重了炎症失衡，与相关文献研究结果[5][7]一致。

血小板表面糖蛋白(glycoprotein,GP)IIb/IIIa受体拮抗剂替罗非班因其强有力的抗血栓作用广泛应用于临床。研究发现替罗非班亦具有抗炎作用，机制尚不完全明确。大量文献对此进行研究显示替罗非班可对包括IL-8在内的多种促炎因子产生抑制作用[6,17]，对IL-10的影响多数文献认为可以起到促进其释放作用[17,18]，少数认为可以减少其释放或无影响[19]。本文数据统计与后者结果一致。本次研究结果显示应用替罗非班24小时对于PCI术后促炎抗炎失衡有明显调节作用，且主要通过降低促炎因子实现。

本研究与其他类似研究的主要不同在于样本的选取标准——类似文献主要选取急性冠脉综合征(ACS)患者作为研究对象，本文为稳定性心绞痛患者。相关研究[20]显示稳定性心绞痛患者体内斑块约84%为稳定性斑块，斑块表面纤维素帽较厚，仅16%为不稳定性斑块，而不稳定性心绞痛患者体内斑块69%为不稳定性，差异显著。选取稳定性心绞痛患者作为研究对象旨在消除ACS患者术前症状发作，不稳定斑块破裂出血等病理生理过程所致的炎症因子升高，从而影响手术、药物对炎性因子作用的结果观察。本文中PCI、替罗非班对IL-10的影响结果与多数文献不同的原因可能为1.研究对象的选择：在消除了ASC症状发作不稳定斑块破裂对炎症因子的影响因素后，使得PCI、替罗非班对炎症细胞的相反影响相互抵消更加明显，从而导致IL-10的血清变化阴性结果；2.稳定性心绞痛患者稳定斑块纤维素帽较厚不易出现手术所致的破裂，且体内不稳定斑块数量明显少于ACS患者，可能不可避免的降低干预手段对炎性因子血清浓度的影响，从而降低对冠心病人整体体内炎症失衡程度的估计；3.研究时间仅为干预后24小时，未做长时间观察；4.样本量较少。实验结果仍需后续研究大样本长时间观察加以证实。

综上，研究某因素对体内炎症的作用，观察其对促炎抗炎的综合影响(促炎抗炎比值)比单纯观察其对促炎或抗炎单方面的影响可能更具全面性、科学性。促炎抗炎比值可能成为判断药物、操作治疗作用及冠心病预后的更有力证据，为疾病研究提供新的思路。

参考文献

[1]JukemaJW,VerschurenJJ,AhmedTA,etal.RestenosisafterPCI.Part1:pathophysiologyandriskfactors[J].NatRevCardiol,2012,9(1):53-62.

[2]HuangY,SaluK,WangL,etal.Useofatacrolimus-elutingstenttoinhibitneointimalhyperplasiainaporcinecoronarymodel[J].JInvasiveCardiol,2005,17(3):142-148.

[3]BoekholdtSM,PetersRJ,HackCE,etal.IL-8plasmaconcentrationsandtheriskoffuturecoronaryarterydiseaseinapparentlyhealthymenandwomen:theEPIC-Norfolkprospectivepopulationstudy[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2004,24(8):1503-1508.

[4]吴敏，王阶.促炎因子与抗炎因子在冠心病研究中的应用[J].中国中西医结合杂志,2010,30(1).

[5]马国添，陈雷，文伟明，等.PCI术后血清IL-8/IL-10比值变化及相关因素分析[J].天津医药,2012,40(9).

[6]顾晓龙，龚志华，邱健.替罗非班对急性冠脉综合征患者PCI术后MMP-9及IL-6水平的影响[J].心脏杂志,2011(02).

[7]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志,2007,35(3).

[8]中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中华心血管病杂志编辑委员会.中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012(简本)[J].中华心血管病杂志,2012,40(4).

[9]冯克福，严激.冠状动脉支架术与炎症反应[J].心血管病学进展,2008,29.

[10]RadkePW,KaiserA,FrostC,etal.Outcomeaftertreatmentofcoronaryin-stentrestenosis;resultsfromasystematicreviewusingmeta-analysistechniques[J].EurHeartJ,2003,24(3):266-273.

[11]DonnersMM,DaemenMJ,CleutjensKB,etal.Inflammationandrestenosis:implicationsfortherapy[J].AnnMed,2003,35(7):523-531.

[12]MomiyamaY,OhmoriR,Uto-KondoH,etal.Serumresistinlevelsandcardiovasculareventsinpatientsundergoingpercutaneouscoronaryintervention[J].JAtherosclerThromb,2011,18(2):108-114.

[13]文美，毛华，陈晶晶，等.冠心病患者介入治疗后不同时期白细胞介素-8、C反应蛋白及血浆P选择素的变化[J].临床心血管病杂志,2006,22(1).

[14]DubeyL,HesongZ.Anti-inflammatoryactionofdiltiazeminpatientswithunstableangina[J].PostgradMedJ,2006,82(971):594-597.

[15]石胜伟，李清贤，付卿卿，等.冠心病患者血浆IL-10,IL-17,IL-18和C反应蛋白的水平检测[J].临床心血管病杂志,2008,24(10).

[16]RidkerPM,RifaiN,StampferMJ,etal.Plasmaconcentrationofinterleukin-6andtheriskoffuturemyocardialinfarctionamongapparentlyhealthymen[J].Circulation,2000,101(15):1767-1772.

[17]王征，胡大一，杨进刚，等.替罗非班对急性心肌梗死病人PCI术后炎性因子影响的观察[J].中国医药导刊,2006(05).

[18]潘国洲.替罗非班对急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗术后抗炎、促炎因子的影响[J].中国医药导报,2011(29).

[19]邹秀英.替罗非班对经皮冠状动脉介入术患者免疫状态及炎性因子水平影响研究[J].中国当代医药,2011,18(25).

[20]石怀银，韦立新，郭爱桃，等.稳定性不稳定性心绞痛冠状动脉斑块形态和狭窄程度的对比研究[J].中华心血管病杂志,2000,28(6):420-422.