巩膜炎的治疗进展研究

巩膜炎的治疗进展研究

李超然张殷建

上海中药大学龙华临床医学院上海200030

【摘要】：巩膜炎（scleritis）为巩膜组织的炎症反应疾病。因其结构特点不易患病，一旦患病，病程往往迁延难愈。目前临床对于巩膜炎的研究还不是非常透彻。本文指出了巩膜炎病因病理研究的主要进展，归纳了当下治疗巩膜炎的主要药物及方法，并在此基础上，对巩膜炎治疗的研究前景进行展望。

【关键词】：巩膜炎火疳发病机制治疗

巩膜炎为巩膜基质层的炎症，临床上多将其分为前巩膜炎和后巩膜炎，而前者又可细分为弥漫性、结节性、坏死性巩膜炎和穿孔性巩膜软化。巩膜炎病因复杂，且不易确定，发病机制尚未完全阐明，通常认为与自身免疫性疾病相关。Seong等研究认为，50%的巩膜炎患者都患有自身免疫性疾病[1]。较为常见的巩膜炎多发生于中小血管的自身免疫性血管炎疾病，如类风湿性关节炎（18.6%）、Wegener肉芽肿(8.13%)、复发性多软骨炎（6.39%）、系统性红斑狼疮（4.06%）、结节性多动脉炎（1.16%）、Behcet病（0.58%）和Cogan综合征（0.58%）等。

巩膜炎可能是某些自身免疫性疾病的首要表现。因此，对所有巩膜炎患者都应进行全身系统性疾病状况的评估。此外，巩膜炎亦有可能为病原体直接感染或病原体继发免疫反应引起，如各种细菌、病毒、真菌、寄生虫以及结核等。还有可能发生眼部手术和眼部外伤之后。近年来，对于非感染性巩膜炎及其相关疾病的免疫学研究表明巩膜炎局部炎症反应揭示了T细胞、B细胞及细胞因子（如肿瘤坏死因子-α）的作用，同时也为临床试验显示局部使用类固醇、肿瘤坏死因子拮抗剂和抗B细胞治疗的有效性提供了有力证据[2]。

巩膜炎的病因、病程及病情各有不同，治疗方法差异明显，预后各异。对于感染性巩膜炎，通过针对病因的治疗可控制疾病。而对于其他原因（如全身性疾病）引起的非感染性巩膜炎，只能对症治疗或采用缓解性治疗措施，达到减轻临床症状、预防复发的目的。

1、非甾体抗炎药

病情较轻的巩膜炎对于口服非甾体抗炎药（NSAIDs）有效，局部用药效果不明显。报道显示，治疗弥漫性、结节性前巩膜炎的有效率大于30%—92%[3]。

2、皮质类固醇

皮质类固醇是治疗巩膜炎的主要药物，可以通过局部点眼、结膜下注射、口服等方式给药。由于副作用较多，故使用时需引起注意。

2.1.全身给药在病情活动期，建议口服强的松1mg/kg/d，病情稳定后可逐渐停药或减至维持量。多数巩膜炎对类固醇药物敏感，但在减药时容易复发。对于每日口服强的松大于7.5-10mg的患者，应考虑联合应用免疫抑制剂。对于严重的坏死性巩膜炎及合并角膜溃疡者在更换口服药物前可考虑大剂量静脉注射甲基强的松龙[4]。

2.2.局部用药局部使用皮质类固醇眼药水滴眼对于治疗浅层巩膜炎及伴有角膜炎症的巩膜炎疗效较为肯定，但并不充分。近几年研究表明对非坏死性前巩膜炎患者结膜下注射曲安奈德可以有效控制炎性反应[5-6]。根据病情给药时间为6-18周不等[7-10]。然而，结膜下注射皮质类固醇药物依然无法解决病情反复发作的问题。Sohn等对结膜下注射曲安奈德治疗非坏死性非感染性巩膜炎进行长期多中心疗效观察评估后发现，53名患者68只眼中，66只眼（97%）在第一次注射曲安奈德后症状显著好转，平均随访2.3年（6-8.3个月不等），两年后患眼复发率为33.4%，四年后患眼复发率为49.8%[11]。局部治疗可以有效避免全身应用皮质类固醇药物引起的副作用，但依然存在潜在的眼部副作用，如结膜下出血，加速白内障形成，约有5%-16%的患者出现一过性眼压升高，可通过局部使用治疗青光眼药物降眼压[7-10]。

临床上并没有明确规定两种给药方式的应用条件，但某些因素对治疗方案的确定起到决定性作用。例如，由于儿童不宜使用麻醉药物，因此更倾向使用免疫抑制剂作为首选治疗方案。此外，低年龄儿童的配合度不高，在治疗过程中难以检测眼内压也成为限制局部给药方式的影响因素。坏死性巩膜炎同样不适合采用结膜下给药的方式。由于少有报道结膜下注射引起巩膜组织溶解穿孔，所以很难判定该反应是由药物治疗的副作用引起或是疾病自身病程的表现。但绝大部分临床医生在治疗坏死性巩膜炎时采用全身治疗。

3、非类固醇类免疫抑制剂

当患者长期口服类固醇药物或每日口服剂量大于10mg时，应考虑联合使用其他免疫抑制剂。坏死性巩膜炎需从治疗开始时便联合应用免疫抑制剂。临床上常用的免疫抑制剂有：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺及霉酚酸酯。Gangaputra等观察眼部炎性疾病患者384名（639只眼），其中14.6%为巩膜炎患者，持续使用甲氨蝶呤作为辅助药物治疗6-28个月后，巩膜炎痊愈率为56.4%，37.3%的患者在六个月内口服泼尼松剂量减至10mg以下。因甲氨蝶呤毒副作用较大，16%患者在一年内逐渐停药[12]。虽然此类药物可以作为类固醇药物的助减剂，但在巩膜炎活动期用于控制炎症反应，作用并不突出[13]。

4、生物制剂

生物制剂通常用于治疗伴有全身系统疾病的巩膜炎患者。生物制剂包括干扰素、免疫球蛋白、单克隆抗体（抗肿瘤坏死因子、阿那白滞素、妥珠单抗、利妥昔单抗）。刘思伟等利用干扰素治疗巩膜炎疗效较显著,尤其是对记分较低的病例[14]。抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂（主要为英夫利昔单抗和阿达木单抗）。对于难治性巩膜炎选用抗肿瘤坏死因子-α拮抗剂可获得满意疗效。因此部分研究认为该药物可作为免疫抑制剂的替代药物[15-17]。其副作用（包括由于耳部感染导致的一过性听力下降，泌尿道感染，呼吸道感染，腹泻，头痛，鼻塞，脸红）为临床应用的主要限制因素。有病例报道因使用抗TNF-α拮抗剂治疗感染性疾病导致葡萄膜黑色素瘤[18]。故在使用该制剂前应细致眼部检查，有痣患者使用药物后应定期随访。其他生物制剂对于治疗巩膜炎的疗效仍需要进一步研究。少量病例报道及研究认为利妥昔单抗治疗巩膜炎获得满意结果。Bogdanic报道两例使用利妥昔单抗治愈难治性巩膜炎[19]。

生物制剂治疗难治性巩膜炎疗效肯定，但会增加感染风险，使其无法作为治疗巩膜炎的常规方法。

5、手术治疗

手术治疗对巩膜炎而言较为激烈。但当巩膜发生溶解及穿孔时仍应及时进行手术以保持巩膜的完整性及防止视力丧失。移植手术是治疗巩膜炎最常见的手术方式。移植材料通常为自体或异体的巩膜、骨膜及深筋膜。巩膜炎手术的原则是最大程度减少眼部炎症反应。故一般在手术前应稳定服用至少3个月免疫抑制剂。

6、中医药治疗

巩膜炎属中医学“火疳”范畴，使用中药提取物制剂及中医经验方治疗巩膜炎可以有效缓解症状，降低复发率，减少因使用皮质类固醇及免疫抑制剂等药物引起的毒副反应。

6.1.中药提取物根据药理及临床研究，治疗巩膜炎的中药提取物多取其抗菌抗病毒以及消炎的作用。近年来对于雷公藤治疗巩膜炎的作用研究成为热点。雷公藤目前广泛应于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎以及肾病综合征等疾病，具有明显的抗炎和免疫抑制作用[20]。在抗炎作用方面，可降低毛细血管通透性，抑制炎性细胞浸润，能拮抗和抑制炎性介质的释放，在抗凝、镇痛和改善眼部血液理化性质等方面效果突出。因此，对于伴有全身系统疾病的巩膜炎疗效显著。部分学者应用雷公藤联合抗炎眼药水治疗巩膜炎，平均疗程为7天（5-14天），总有效率为91.3-96.7%，平均随访1年（0.5-1.5），复发率在15%以下[20-24]。将雷公藤应用于巩膜炎的临床治疗，虽能够有效改善患者的临床症状，但仍缺乏大型临床研究，且毒副反应较大，限制了在临床上的推广[25]。

华蟾素是以我国地道野生药材-中华大蟾蜍的阴干全皮为主要原料的重要制剂,具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒用，可抑制组织的异常增生，并可调节体液免疫和细胞免疫[26]。而巩膜炎的发病多与自身免疫调节相关。有临床报道对18例观察对象结膜下注射华蟾素注射液并结合抗炎眼药水滴眼，治疗2-3疗程（隔日注射，5次为1个疗程），治愈8例，有效10例，平均随访1.5年（0.5-1.5年），2例复发[27]。治疗过程中未见巩膜穿孔、溶解，仅有轻微眼痒及眼痛，未予治疗症状很快消失。华蟾素毒性极低[28]，配合局部使用激素、非甾体抗炎滴眼液，在治疗眼部炎性疾病，尤其是与自身免疫疾病相关眼病，具有广阔的应用前景，值得在眼科临床上进一步研究和应用。

另有利用鱼腥草注射液超声雾化熏眼治疗巩膜炎，治愈率不高[29]。鱼腥草具有抗病毒、抗炎作用，理论上对治疗巩膜炎应是可行的。但因巩膜为结膜下层，雾化熏洗使药物浓度降低，故更改给药方式，如结膜下注射，可能会提高治愈率。

6.2.中医经验方巩膜为白睛，属中医“五轮学说”之“气轮”，为肺所主。其病因多为肺之实火上扰气轮，肺热盛而宣降失司，若气滞则热势更甚，进则煎迫血络，气血滞塞不通，热势无从宣泄，导致白睛脉络瘀滞，积聚成疳［30］，故治疗多从肺入手。巨磊、刘文洁分别利用泻白散加减治疗巩膜炎取得较好疗效[31,32]，同时提出汤药煎服前后熏洗热敷患眼效果更好，其机理可能为眼部具有丰富的穴位和经络，参与免疫应答的细胞在药物刺激调控下，表现出免疫效应增强，使原来的病理反射或机体免疫应答在眼局部的反应得以阻断，达到改善病理状态的目的[31]。巩膜炎患者多伴有自身免疫疾病，长期服用激素后易出现阴虚症状，故有学者选用养阴清肺汤治疗阴虚较重者，对于减少复发，减轻激素副作用，疗效显著[33,34]。肝开窍于目，《审视瑶函》指出：“目为窍至高，火性向上，最易从窍出。”因此，临床亦常用清泻肝火法治疗本病。研究者以龙胆泻肝汤、小柴胡汤、大秦艽汤治疗巩膜炎，均取得满意疗效[35-38]。

7.展望

巩膜炎病情多样，轻者仅会出现轻微眼部红痛，严重者可有失明的危险。皮质类固醇药物依然是治疗巩膜炎的首选药物，但对于用量过大的患者，可酌情使用免疫抑制剂及生物制剂来减少激素用量。同时，为了减轻巩膜炎病情，降低复发率，减少激素等药物的毒副反应，中医药治疗无疑也是较好选择，其应用前景较为广阔，但药物机理以及长期用药的安全性也需要进一步研究。巩膜炎多与自身免疫疾病相关，仅局部控制眼部病情往往无法获得满意疗效，需与内科医生共同制定综合治疗方案，从而更好为患者除忧。

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