头孢西酮钠及注射用头孢西酮钠生产工艺的研究

头孢西酮钠及注射用头孢西酮钠生产工艺的研究

李明杰范丽郭中明刘新泉

李明杰范丽郭中明刘新泉（山东罗欣药业股份有限公司276017）

【摘要】头孢西酮钠是德国默克公司开发的第一代头孢菌素类抗生素，本品于1979年在德国首先上市，其商品名为“REFOSPORIN”，然后在很多国家上市；我公司作为唯一按照新药申报和研发头孢西酮钠及注射用头孢西酮钠的国内企业，即将获得药品生产批件，成为国内第一家生产此品种的中国公司。

【关键词】头孢类抗生素头孢西酮钠生产工艺适应症临床试验

一、结构

头孢西酮与头孢唑林结构相仿，3位上同为“5-甲基-1,3,4-噻二唑”结构，因此本品具有与头孢唑林相似的抗菌活性和药动学性质，与同类产品相比抗菌活性较强且具有较好的药代学特征。两个品种只是7位取代基有所不同，头孢唑林为四唑环，而头孢西酮为二氯吡啶酮，相比而言二氯吡啶酮吸电子能力强于四唑环，空间位阻也较四唑环大，故本品对酶的稳定性更好[1]，这点在相应的酶稳定性试验中也得到证实。

二、适应症及用法用量

主要用于支气管炎、肺炎、咽喉炎等呼吸道感染，泌尿道感染，胆管炎和腹膜炎，子宫内膜炎等女性生殖道感染；败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染等。成人采用静脉注射给药。对革兰阳性菌感染：每日剂量1-2g，分2或3次给药。对革兰阴性菌感染：每日剂量3-4g，分2或3次给药。对中度至重度感染：每日最大给药剂量可达6g；儿童用于4周以上的儿童，采用静脉注射给药，每日给药剂量为50mg/kg，分2或3次给药。

三、药代动力学

根据相关文献[2-4]和国内外人体药代动力学研究结果，总结本品的药代动力学特点如下：

1、药代动力学特征类似于头孢唑林，主要药代参数与头孢唑林相近。

2、静脉给药T1/2β约为1.6小时，与同类品种相比具有较长的半衰期。

3、在消除相，头孢西酮具有更适宜的中央室和周边室的药物浓度比值（1:2）。对于相同的血清浓度，这种比例意味着更高的组织药物浓度。

4、在同类品种中具有较高的血清浓度，静脉给药0.5g和1.0g，Cmax分别为54.99±11.14μg/ml和118.17±31.66μg/ml。

5、从药物分布研究中可见，头孢西酮在肾、肝、心、肺和皮肤中的浓度较高，适合上述器官感染性疾病的治疗。另外头孢西酮在胆汁中的浓度也较高，可用于治疗一些胆道感染。

6、头孢西酮基本以原形药物的形式从肾脏排泄，24小时肾脏清除率约为75-80%。

四、药效学

1、体外抑菌试验方面的文献报道

（1）H.Wahlig等人报道：头孢西酮对革兰氏阳性菌有较高的抗菌活性：对金葡菌的作用与头孢噻吩相似，强于头孢唑林；对化脓性链球菌的作用非常明显，强于头孢噻吩和头孢唑林。对于革兰氏阴性菌，头孢西酮和头孢唑林的作用基本相同，但均强于头孢噻吩。

（2）H.Wahlig，E.Dingeldein等人对头孢西酮的耐药性进展进行了研究：采用试管传代法，研究头孢西酮、头孢噻吩和头孢唑林对金葡菌的耐药性进展。金黄色葡萄球菌的耐药性进展较慢，头孢噻吩传代25次，头孢唑林传代27次，而头孢西酮传代31次后，MIC从最初的0.25μg/ml增加到16μg/ml。

（3）S.Mitsuhashi，H.Wahlig等人对头孢西酮β-内酰胺酶的敏感性研究结果如下：采用两种可产生β-内酰胺酶的菌株（大肠杆菌和产气肠杆菌），经过不同时间的培养后测定其对头孢西酮、头孢噻吩和头孢唑林的水解作用。大肠杆菌培养2小时后，95%的头孢唑林，93%的头孢噻吩和66%的头孢西酮失活。在同样的时间内，产气肠杆菌产生的β-内酰胺酶可使98%的头孢噻吩，59%的头孢西酮和52%的头孢唑林失活。4小时后，所有药物均完全失活。在另一项β-内酰胺酶（分枝杆菌和产气肠杆菌）水解时间依赖性研究中，头孢西酮显示了比头孢唑林、头孢噻吩更强的酶稳定性。

五、疗效方面的考察：

1、体外抑菌试验方面的文献报道：对头孢西酮β-内酰胺酶的敏感性研究结果如下：采用两种可产生β-内酰胺酶的菌株（大肠杆菌和产气肠杆菌），经过不同时间的培养后测定其对头孢西酮、头孢噻吩和头孢唑林的水解作用。大肠杆菌培养2小时后，95%的头孢唑林，93%的头孢噻吩和66%的头孢西酮失活。在同样的时间内，产气肠杆菌产生的β-内酰胺酶可使98%的头孢噻吩，59%的头孢西酮和52%的头孢唑林失活。4小时后，所有药物均完全失活。在另一项β-内酰胺酶（分枝杆菌和产气肠杆菌）水解时间依赖性研究中，头孢西酮显示了比头孢唑林、头孢噻吩更强的酶稳定性。从上述研究结果可见，头孢西酮和头孢唑林这两种化合物很相似，头孢唑林与头孢噻吩、头孢噻啶或头孢氨苄相比所具备的优势，头孢西酮也同样具备，并且在一些方面比头孢唑林显示更多的优点。

六、总结

1、市场有需求：随着医疗体制改革深化，社区医疗在医疗服务中的比例逐渐增加，国家提倡基本药物治疗，提倡抗菌药分级使用，充分肯定一代头孢菌素对社区感染和围手术期预防的应用。而临床上可供选择的一代头孢品种相对较少，需要新品种。头孢西酮钠的抗菌谱和抗菌活性与头孢唑林相似，药代特征与其它同类产品相比具有一定优势。

参考文献

[1]刘家健.中国抗生素杂志[J].中国抗生素杂志，2006，31（2）：100-106

[2]H.Sailer,H.W.Diekmann,H.-P.Faro,andA.Garbe.PharmacokineticsandMetabolismofCefazedoneinWistarRat,BeagleDogandRhesusMonkey.Arzneim-Forsch./DrugRes.29(I),Nr.2a(1979):404-411

[3]E.DingeldeinandH.Wahlig.BloodLevelsandTissueConcentrationsofCefazedoneinAnimals.Arzneim-Forsch./DrugRes.29(I),Nr.2a(1979):400-403

[4]Cefazedone.PharmacokineticsoftheNewCephalosporins:148-150