关于人脑胶质瘤相关基因的研究进展

关于人脑胶质瘤相关基因的研究进展

袁帅张义（通讯作者）

袁帅张义（通讯作者）

（复旦大学附属上海市第五人民医院201100）

【摘要】胶质瘤的发生、发展是一个多因素的复杂过程。近年来，研究发现了一些与胶质瘤关系密切的相关基因，比如IMP3、PTEN基因等。通过对这些基因的研究以及进一步深入探讨对于胶质瘤的防治具有重要临床意义。

【关键词】人脑胶质瘤相关基因研究进展

【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）27-0346-02

脑胶质瘤是临床常见的颅内肿瘤之一，具有发病率高、死亡率高的特点。目前主要以手术切除以及放化疗方式治疗，但较易复发，临床治疗效果不理想。为了寻求胶质瘤的防治方法，笔者将近几年与胶质瘤发生、发展关系密切的基因进行了综述。

1与胶质瘤相关的基因

1.1ATX基因ATX基因是一类定位于人类8号染色体、含有27个外显子、分子量为125kDa的糖蛋白，在正常细胞及肿瘤细胞中均有表达。有人研究了52种人类肿瘤细胞系的ATX基因表达水平，发现ATX基因在人GBM细胞中表达较高。有学者发现，ATX基因在各分级侵袭性胶质瘤细胞均有表达。上述研究为ATX基因与胶质瘤细胞侵袭提供了有力的证据。

1.2IMP3基因IMP3基因定位于染色体7p11.5、由580个氨基酸残基组成、约为64kD。有人通过对人脑胶质瘤标本和正常脑组织的研究结果显示，在大部分恶性胶质瘤细胞胞浆中IMP3基因表达阳性，在少部分间变星形细胞瘤及间变少突胶质瘤细胞胞浆中也能检测到IMP3基因表达，但在正常脑组织细胞胞浆中却未能检出IMP3基因的表达；该专家通过对脑胶质细胞IMP3阳性细胞株与病毒感染细胞株的培养对比，发现前者比后者细胞的生长速度快，并能够形成更多的细胞团，并且在人工基底膜模型上前者的扩散程度是后者的3~5倍，上述结果表明，IMP3基因与人脑胶质瘤关系密切。另外，专家还对胶质瘤患者的预后情况进行了随访，发现IMP3表达呈阳性患者的生存率与IMP3表达呈阴性患者的生存率相比较低。

1.3IDH1基因IDH1基因位于染色体2q33、编码蛋白是真核生物三羧酸循环的关键酶之一。有专家在对比相似级别脑胶质瘤中突变型IDH1基因与野生型IDH1基因时，发现突变型IDH1胶质瘤的血管内皮生长因子(VEGF)含量明显升高。然而，有研究表明IDH1基因点突变不符合抑癌基因离散型等位基因突变特征，相反更倾向于癌基因。当然，这些有待证实，但有一点可以肯定，IDH1基因突变对胶质瘤的发生、发展有着促进作用。近期，有专家指出IDH1基因突变具有胶质瘤特异性。由此可见，IDH1突变基因很有可能是未来临床一个全新的脑胶质瘤诊断和预后指标。

表2

1.4EMP1基因EMP1基因位于第12染色体p12.3位点、是一种编码含4段跨膜区域的糖蛋白。有研究表明，EMP1基因在胃癌、乳腺癌等中表达较明显，并且在人脑胶质瘤中也出现明显表达。有人认为，EMP1基因是C-myc的相关基因，即原癌基因C-myc在影响肿瘤形成过程中会导致EMP1的表达增高，这与研究C-myc转基因小鼠体内发现EMP1表达增高是一致的，另有研究发现，在星形细胞发育过程中C-myc过度表达是肿瘤细胞处于高度增殖状态的一种体现（见图1），并与肿瘤的恶性程度相关。

1c：在（Ⅱ级）星形细胞瘤中的阳性表达

1d：在（Ⅳ级）星形细胞瘤中的阳性表达

图1EMP1基因在正常脑组织及星形细胞瘤中的表达

2与胶质瘤相关的抑癌基因

2.1PTEN基因PTEN基因是定位于染色体l0q23.3、全长约200kb、含有9个外显子和8个内含子、相对分了量为56kD、编码由403个氨基酸残基组成的1条多肽链。有人通过对不同级别脑胶质瘤（见图2）中PTEN表达研究发现，PTEN蛋白在脑胶质瘤中的异常表达与肿瘤的分化程度呈负相关，且对脑胶质瘤的形成发展起着拮抗作用。有专家通过对基因杂交方法对胶质母细胞瘤的基因表达进行评估，发现PTEN基因参与了胶质母细胞瘤的发生。上述研究显示，PTEN基因与胶质瘤的发生发展密切相关。另外，有报道显示PTEN基因与胶质瘤预后也有一定关系。

图2PTEN在胶质母细胞瘤（WHOⅣ级）中的阳性表达（胞质表达，SP×200）

2.2微小-RNA7（micro-RNA7）微小RNA（micro-RNA)是一类大小为20个核苷酸的非编码小RNA。micro-RNA7基因定位于人第9号染色体上的异源核核糖核蛋白KCHNRNPK)基因的内含子上，属于抑癌基因。有专家通过研究发现胶质母细胞瘤组织中micro-RNA7基因表达明显低于瘤周脑组织。有人在设计合成靶向EGFR的micro-RNA片段micro-RNA7基因、并将其转染于人脑胶质瘤细胞株U251中发现，转染组的细胞增殖速度减慢，大部分细胞停滞在G1期，且该组细胞侵袭能力明显下降。上述研究显示，micro-RNA7对胶质瘤的发展起着负性作用。

2.3p53基因p53基因位于染色体17p13.1、编码由393个氨基酸组成的53kD的核内磷酸化蛋白。研究发现，p53基因可通过使DNA受损的细胞发生凋亡而抑制肿瘤发生，另外还能调控肿瘤血管内皮因子的表达（见表1），进而影响肿瘤新生血管的形成。有报道显示，激活的p53基因具有增强Fas诱导脑胶质瘤细胞凋亡的作用。有专家指出胶质母细胞瘤中p53蛋白阳性率为50%，无独有偶，有报道显示，在一项研究发现胶质母细胞瘤p53突变率高达45%~65%。但是目前缺少关于p53基因表达对肿瘤细胞预后的研究报导。

表1p53基因在脑胶质瘤中的表达

2.4TIP30基因TIP30基因定位于人类11号染色体、分子量为30kD的转录共分子。研究发现，在多种肿瘤中TIP30基因均起到抑制癌症的发生、转移的作用。有人指出TIP30基因具有抑制肿瘤细胞增殖的作用。上述结果表明，TIP30基因在胶质瘤中的表达呈下调趋势，具有抑癌基因作用。然而也有研究结果显示，TIP30基因在乳腺癌组织中表达高于正常组织。因此，对于TIP30基因与肿瘤的关系尚存争议、需要进一步探讨。

总之，胶质瘤的发生、发展是一个多因素逐步演变的复杂过程，该过程需要多个原癌基因、抑癌基因参与。本文仅对近年来与胶质瘤相关的一些基因进行了综述，但是对其发生机制仍需进一步研究，对于人脑胶质瘤的研究是一个世界性的难题，需要全世界的研究者共同参与，一起努力，争取早日攻破这一医学难关。

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