IL-1与恶性肿瘤

IL-1与恶性肿瘤

林祥泉1黄俏佳2

林祥泉1黄俏佳2

(1福建省福州儿童医院福建福州350005；2福建医科大学教学医院福建福州350005)

【中图分类号】R720.23【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）06-0112-03

在肿瘤发生发展过程中，肿瘤与周围的宿主成分形成肿瘤微环境，主要包括肿瘤细胞、宿主细胞、细胞外基质以及大量分泌的细胞因子，其中最重要的是细胞因子，较多涉及白细胞介素、集落刺激因子等，它们在肿瘤微环境各组分之间通过精细而复杂的信号转导网络实现对话和交互作用，表现为肿瘤与宿主免疫系统之间双向互动的生物学关系。大量研究发现，肿瘤细胞自身分泌或接受致炎因子（IL-1、TNF-α、LPS）刺激后产生的细胞因子IL-6[1]，与恶性肿瘤的发生发展、侵袭转移及化疗抵抗作用等预后不良密切相关[2]。

1、IL-1的生物学特性

IL-1是一种高度活性的细胞因子。1972年Gery等发现人白细胞培养的上清中含有一种可溶性物质，这种物质可促进小鼠胸腺细胞对植物血凝素（PHA）的有丝分裂反应，可由多种细胞合成和分泌。在急性炎症疾病、慢性炎症疾病和恶性肿瘤中IL-1水平均升高。肿瘤微环境中高浓度IL-1与肿瘤恶性表型密切相关，而且高表达IL-1的肿瘤病人一般临床预后较差[3]。IL-1还可以增强已存在的肿瘤的侵袭性，主要是通过启动新血管生成、诱导炎性因子（如MMPs、Heparanase、趋化因子和整合素等）在恶性细胞或内皮细胞的表达，导致肿瘤扩散和转移[4-6]。近年研究表明，IL-1是肿瘤微环境分泌的一种重要的促炎性细胞因子，参与多种肿瘤的病理过程，调控多种肿瘤生物学行为并干预机体的抗肿瘤免疫应答，成为肿瘤治疗领域中较引人注目的炎症介质，本文就IL-1与恶性肿瘤的关系做一综述。

2、IL-1的结构和功能

IL-1家族成员众多，主要包括有IL-1α、IL-1β和IL-1受体拮抗剂(IL-lRα)。完整的人IL-1α和IL-1β基因长分别为10.5kb和7.8kb。人和小鼠IL-1基因定位于2号染色体，均含7个外显子。IL-1前体(ProIL-1)为31kDa，通过蛋白水解酶裂解形成成熟的IL-1分子。人IL-1α（PI5.0）和IL-1β（P17.0）分别由159和153个氨基酸残基组成，分子量约17.5kDa，同源性为28%。

IL-1受体拮抗剂(IL-1Rα)，其cDNA全长1.8kb，基因结构与IL-1相似，有编码177氨基酸的开放阅读框架，其基因的第2号内含子存在VNTR(串联重复序列可变数目)，其重复序列长约86kb，在人群中不同个体出现的次数从2-6次不等，且发现这段重复序列中含有3个蛋白质结合位点，表明该基因多态性对其编码的蛋白质产生有影响。IL-IRα能以很高的亲和力与IL-1α、IL-1β竞争结合IL-1受体，但不引发生物学效应，从而消除或减轻IL-1的生物效应、维持IL-1的生理功能动态平衡。

IL-1α的分泌谱狭窄，除巨噬细胞外，其他活细胞很少分泌该因子，IL-1α以细胞质及细胞膜结合的两种形式存在，与受体结合后产生生理活性，胞质内IL-1α控制细胞生长及分化、基因表达；胞膜结合的IL-1α起到了抗肿瘤免疫活性及清除肿瘤细胞的作用。

IL-1β的表达谱相当广泛，除巨噬细胞和单核细胞外，许多细胞如上皮细胞、肿瘤细胞等都能分泌该因子，免疫自稳状态表达水平极低或基本不表达，只有在炎症信号刺激下其合成和分泌水平才迅速升高，IL-1β作为一种多效性促炎性细胞因子是体内调节免疫和炎症反应的核心介质，在慢性炎症和肿瘤发展中发挥重要作用[7,8]。小剂量IL-1β参与了局部炎症，形成非调节性免疫，清除肿瘤细胞；大剂量IL-1β则促进生长因子、金属基质蛋白酶、黏附分子、血管内皮生长因子的表达，参与肿瘤的形成、侵袭、播散[9]。研究表明胃肠道肿瘤患者的血清IL-1β浓度要高于正常人群,除了年龄增长、肿瘤相关非调节性免疫导致局部IL-1β分泌增加等自身因素外，还可能与肿瘤细胞自身分泌，癌旁组织的炎性反应刺激其分泌释放等因素相关[10]。

3、与IL-1信号转导有关的几种重要的受体

在多数细胞系中，其细胞表面都存在着IL-1受体，主要有3种细胞表面分子，I型白介素-1受体（IL-1RI）和II型白介素-1受体（IL1RII），还有白介素-1受体的辅助蛋白（IL-1RAcP），它们共同参与和IL-1的结合及其信号的转导。

3.1II型白介素-1受体

IL-1RII主要存在B细胞和中性粒细胞表面，IL-1RII基因的全长ORF共1197个碱基,编码399个氨基酸，相对分子质量（M）约68000，N端为胞外区，主要功能是与IL-1结合；C端仅由29个氨基酸残基组成，位于胞内。IL-1RII在胞内区没有TIR结构，因此IL-1RII只能作为一个捕获受体与IL-1β紧密的结合，而没有细胞受体后信号转导的功能，不能产生IL-1生物效应，从而对IL-1起到负调控的作用。

3.2I型白介素-1受体和白介素-1受体的辅助蛋白

IL-1RI和IL-1RAcP作为IL-1/Toll样受体(TLR)超家族成员，在胞内区都拥有一个TIR结构域。当IL-1RI、IL-1RAcP和IL-1形成复合物后，TIR结构域可以与转接蛋白MyD88结合，结合后活化转录调节因子NF-kB和AP-1，引发一系列IL-1生物效应。

3.3可溶性IL-1受体（sIL-1R）

有文献报道认为sIL-1R的形成主是由于一种金属蛋白水解酶水解分离了II型受体的膜外区部分，从而使其发生了脱落形成的。这种sIL1R能够结合游离的IL-1，从而阻止一些由于IL-1过量而产生的负效应。IL-1RII脱落有着重要的意义，随着受体不断地从细胞表面脱落，它能够使细胞表面合成出更多的受体，从而使机体获得更高水平的受体，以达到信号调节的要求，展现出了信号转导调控的另一机制。

4、IL-1的致病机制

研究证明,IL-1可通过与IL-1RI和IL-1RAcP结合，形成（IL1→IL-1RI→IL-1RAcP）三联复合后激活MYD88，活化的MYD88可聚集并结合IRAK1和IRAK2，然后作用于肿瘤坏死因子相关因子6(TRAF6),进一步激活MAPK和NF-KB信转导通路，活化的MAPK和NF-KB信号转导通路是IL-1所导致的细胞反应与炎症细胞因子如TNF-a、IL-6和IL-8等产生的重要分子机制。

5、IL-1信号转导途径

IL-1激活靶细胞的信号转导通路是一个复杂的网络系统，主要有IRAK信号转导途径、磷脂酰肌醇3-激酶信号转导途径、JAKSTAT信号通路等，研究较多的是MAPK途径。当IL-1与相应受体结合后，TLRS胞浆区与MyD88的羧基端相互作用，MyD88通过其死亡结构域募集IRAK，IRAK磷酸化后结合TNAF6（TNFR-associaedfactor6）,活化的TRAF6使有丝分裂原结合蛋白激酶MAP3K（MAPKkinasekinase）家族活化，从而激活NIK（NF-KBinducingkinase,NF-KB诱导激酶），而NIK再激活IkB激酶（IKK），使IkB磷酸化降解，被解除抑制的NF-KB转位入核启动转录。TRAF-6还可通过激活MAP3K、MAP2K、ERK、P38和JNK/SAPK通路，最后导致转录因子AP-1（activatingprotein-I）家族的成员jun和fos活化。而NF-KB和AP-1的活化均可导致炎症因子如TNF-α、IL-1、IL-6、NO等的大量表达。

6、参与肿瘤的发生发展

肿瘤的发生发展是一个非常复杂的过程。在炎症和感染条件下会促进癌症的发生与发展[11-13]。目前大量的流行病学调查发现很多癌症的发生是源于慢性炎症刺激，长期的慢性炎症是病原微生物致肿瘤发生的关键因素[14,15]。联系慢性炎症与肿瘤生成的一个必需的因素是癌症前期细胞或炎性细胞中NF-κB的激活[16]。微环境中的促炎细胞因子，激活靶细胞中的NF-κB，这就使细胞不能凋亡，促进它们的恶性化。炎性细胞中的NF-κB的激活又会引起促炎细胞因子的表达，这些促炎因子加速了前恶性细胞的生长，并促使它们发展为明显的肿瘤。肿瘤微环境中产生的促炎性细胞因子如同一把双刃剑,既可增强机体的防御功能，杀伤肿瘤和病毒感染的细胞，也有助于恶性细胞的增生，促进血管生长和转移，破坏获得性免疫应答，使肿瘤细胞逃逸天然免疫应答[17]。但目前对于慢性炎症导致肿瘤发生和发展的相关机制并不十分清楚。

正如以前所知的，IL-1的表达在人类乳腺癌、结肠癌、肺癌、头颈部肿瘤和黑色素瘤中均有增加，同样，这些IL-1高表达的肿瘤预后普遍不良。由于IL-1的多效性，推动肿瘤生长和转移的可能机制有多种，例如，它能诱导多种促进转移的因子的基因，包括基质金属蛋白酶、内皮粘附分子、血管内皮细胞生长因子、炎症趋化因子、生长因子和TGF-β。肿瘤的发生发展与其肿瘤微环境炎症反应密不可分：炎症刺激着IL-1β及其他炎症因子的分泌释放，IL-1β进而通过各种途径促进肿瘤生长、侵犯[18]。近来有学者通过化学致癌物诱导的纤维肉瘤模型来研究IL-1β在肿瘤发生中的作用。结果在敲除IL-1β的小鼠中，只有部分小鼠发生肉瘤而且从致癌物诱导到肿瘤发生的时限明显延长；而敲除IL-1Ra的小鼠，肉瘤的发生发展速度最快[19]。由此可见IL-1β在肿瘤发生中的重要作用。

研究证明，IL-1可通过与IL-1RI和IL-1RAcP结合，形成IL1→IL-1RI→IL-1RAcP三联复合后激活MyD88，活化的MyD88可聚集并结合IRAK1和IRAK2，再作用于肿瘤坏死因子相关因子6(TRAF6)，进一步激活MAPK和NF-KB信转导通路。活化的MAPK和NF-KB信号转导通路是IL-1所导致的细胞反应与炎症细胞因子如TNF-α、IL-6和IL-8等产生的重要分子机制。IL-6具有肿瘤生长因子活性，能促进肿瘤细胞生长繁殖、主要因其能激活癌基因STAT3，后者因能促进细胞增殖、分裂并延长细胞的生存，已被证明与多种恶性肿瘤发生发展密切相关[20,21]；同时IL-6还具有直接的免疫抑制作用，抑制机体免疫系统抗肿瘤免疫作用的发挥，使肿瘤与宿主间的相互关系变得复杂化，表现在能通过阻滞免疫应答中主要调节物的作用和对抗抗肿瘤防御机制等手段，使肿瘤细胞在宿主体内生长、繁殖和侵袭[22,23]。免疫抑制性细胞因子的产生，还赋予了肿瘤细胞对抗细胞毒化疗药物治疗作用的能力[24,25]。

研究发现，NF-KB过度激活与许多病毒与非病毒的恶性肿瘤有关，如肝癌、肺癌等，NF-KB导致肿瘤的发生是因为细胞因子或其受体基因转录的激活，阻断了凋亡；其次，NF-KB活化可直接作用于DNA复制、促进CyclinD1表达、G1/S转录功能，使细胞过度增殖导致癌症的发生。NF-KB上调TRAF1和TRAF2的表达；阻断caspase-8的激活，诱导Bcl-2基因表达和抑制Bax基因表达[26]。

7、IL-1的研究进展

综上所述：IL-1与多种恶性肿瘤的发生、发展及预后密切相关。关于IL-1的研究，许多问题特别是有关恶性肿瘤细胞产生IL-1的分子机制有待进一步阐明；有关这方面的研究以及关于IL-1基因表达调控及其抗体、拮抗剂等的研究，不仅可望为临床诸多疾病的发病机理提供重要信息，而且可为这些疾病的诊断和治疗提供可靠的新途径，因此具有重要的理论和现实意义，随着细胞分子生物学的不断研究和发展，相信人类在IL-1与恶性肿瘤关系的研究上必将获得突破性的进展。

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