抗NMDA受体脑炎研究进展

抗NMDA受体脑炎研究进展

周石仙杨云梅

周石仙杨云梅(浙江大学医学院附属第一医院老年医学病房310003)

【摘要】抗NMDA（N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDA）受体脑炎是一种非常严重的，但可治疗的急性自身免疫性神经系统疾病。2007年首先由宾夕法尼亚大学Dalmau等人发现于成人当中[1]，主要影响伴有卵巢畸胎瘤的年轻女性。其临床特点主要为精神病性脑病、癫痢样发作和面部运动异常。抗NMDA受体抗体的鉴定对于该病的诊断是最关键。对该病的早期明确诊断，并进行免疫抑制和肿瘤切除对疾病的预后具有重要意义。

【中图分类号】R394【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）35-0091-02

发病机制

抗NMDA受体脑炎的确切发病机制尚不清楚。研究显示，该病是抗体介导的，因为大多数患者血清和脑积液当中检测到抗NMDA受体抗体，且不论症状的持续时间，该病症是可逆性的，表明该病是免疫介导的神经元功能障碍，而不是不可逆的变性[2]。

这些特征表明，抗NMDA受体抗体通过过度活化NMDAR受体或补体或细胞毒性T细胞的机制并不介导神经元死亡，但是，这些抗体识别细胞外NMDA受体的表位，改变NMDA受体功能。致病效应背后潜在的机制包括与副肿瘤相关的抗NMDA受体抗体通过内化和降解NMDA受体，使得NMDA受体功能衰减[3]，从而导致由谷氨酸突触介导的信号传导功能发生障碍。

卵巢畸胎瘤中存在与NMDA受体亚单位一样的神经组织，该神经组织可能作为抗原物质诱导产生抗体，抗体循环于血清和脑脊液中，与神经细胞膜表面的NMDA受体结合。NMDA受体的异位表达破坏了机体的免疫耐受，从而引起了抗NMDA受体脑炎。

抗NMDA受体脑炎的临床特征

抗NMDA受体脑炎确切的发病率目前并不清楚。在英国，一项基于人口的多中心的前瞻性研究当中，4%的脑炎患者血清或脑脊液当中可检测到NMDA受体。在另一项研究当中显示，入住重症监护室后不明原因脑炎的患者当中，其中有1%的患者随后被诊断为抗NMDA受体脑炎。这些研究提示我们抗NMDAR脑炎并不少见，在临床过程中，很有可能被误诊为精神紊乱或不明原因脑炎。现有的报道显示它可发生在所有年龄阶段的男性和女性（8个月至85岁）[4]当中，但在年轻育龄期女性伴有畸胎瘤的患者当中最常见。在其他肿瘤如性索间质肿瘤，神经内分泌肿瘤，纵隔畸胎瘤，小细胞肺癌和淋巴瘤[2]，甚至不伴有肿瘤的患者当中也有报道该病的发生。

典型的抗NMDA受体脑炎临床症状有明显的阶段性，通常分为4种不同的时期：前驱期：出现发热，头痛，上呼吸道症状，呕吐和腹泻[3]，此期症状常不典型；其次是精神症状期和/或癫痫期，主要表现为意识水平下降，模仿言语，妄想，幻觉，短时记忆丧失，或抽搐等。部分患者出现剧烈的不自主运动和强直痉挛性发作，并有高水平的肌酸激酶。接着是无反应期，患者对刺激反应减弱或反常，并可能会出现静音和运动不能，或演示刻板运动等；最后时期为自主神经不稳定期，自主神经失调往往会导致心律失常、低血压、高血压，高或低体温和中枢性通气不足，需要插管或起搏器治疗。

对于抗NMDA受体脑炎，传统的检查包括血清学检测、脑脊液检查、脑成像和脑电图都是非特异性。在神经系统症状发生的最初几天，大部分病人脑脊液分析显示淋巴细胞细胞和脑脊液蛋白增多。脑电图表现出痫性放电波或减慢。在MRI中，少数患者内侧颞叶，胼胝体，或大脑皮质在T2加权序列或FLAIR像表现为高信号。脑PET的结果是有限的。抗NMDA受体抗体检测对于抗NMDA受体脑炎最为关键，其阳性可基本确诊。

抗NMDA受体脑炎的诊断和鉴别诊断

对于抗NMDA受体脑炎目前尚无统一的诊断标准，对于新发的精神症状伴随运动障碍，记忆丧失，意识水平下降，全身抽搐等患者，常规治疗无效时，需考虑本病的可能性，特别是年轻女性伴有卵巢畸胎瘤的患者。血清和/或脑脊液抗NMDA受体抗体阳性即可确诊。

抗NMDA受体脑炎常被误认为是精神病、不明原因脑炎或病毒性脑炎。这种误诊有许多原因，包括症状的相似性，例如发热、头痛、呕吐，甚至抽搐等.

抗NMDA受体脑炎的治疗

治疗抗NMDA受体脑炎的随机对照试验尚未见报道。当患者被诊断为具有抗

NMDA受体脑炎，免疫治疗包括序列或联合应用高剂量静脉注射糖皮质激素，静脉注射免疫球蛋白，血浆交换，环磷酰胺，硫唑嘌呤，霉酚酸酯，他克莫司，甲氨蝶呤和单克隆抗体（例如，利妥昔单抗）。虽然有少数患者单独支持治疗后，恢复到正常状态，但大多数患者需要进一步治疗如肿瘤切除及免疫治疗。Dalmau等人建议当肿瘤存在时，如卵巢畸胎瘤或睾丸肿瘤，应当将肿瘤切除[5]。当肿瘤不存在时，予以一线治疗：静脉注射免疫球蛋白，甲基强的松龙，血浆置换或者联合治疗。如果观察10天没有响应，可开始二线治疗：利妥昔单抗或环磷酰胺。有研究显示：对一线治疗无反应的患者，予以二线治疗与未接受二线治疗的患者相比，显示出更好的临床结果及更少的复发率。当患者表现出临床痊愈，脑脊液和血清当中抗NMDA受体抗体的水平通常会降低[2]。

抗NMDA受体脑炎的预后

通过适当治疗后，病人能够缓慢地恢复运动和认知功能，中位住院时间是2-2.5个月（范围是1-14个月）[2]。大部分病人都能完全恢复或近乎完全恢复。但患者的恢复可能需要2年或更长的时间，并且患者并不总是能恢复到其发病前的运动功能和认知水平[2]。免疫治疗使用的时间与预后密切相关，治疗延迟或未治疗的患者，死亡率可高达100%，死亡的原因可能与免疫紊乱或与呼吸心血管支持和住院时间延长导致的并发症相关。早期肿瘤切除导致更好的临床结果，特别是在神经系统症状出现的4个月内[2]。该病的复发率15％一20％，好发于无肿瘤患者、隐匿的畸胎瘤患者。

参考文献

[1].Dalmau,J.,etal.,Paraneoplasticanti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitisassociatedwithovarianteratoma.AnnNeurol,2007.61(1):p.25-36.

[2].Dalmau,J.,etal.,Anti-NMDA-receptorencephalitis:caseseriesandanalysisoftheeffectsofantibodies.LancetNeurol,2008.7(12):p.1091-8.

[3].Hughes,E.G.,etal.,Cellularandsynapticmechanismsofanti-NMDAreceptorencephalitis.JNeurosci,2010.30(17):p.5866-75.

[4].Pruss,H.,etal.,RetrospectiveanalysisofNMDAreceptorantibodiesinencephalitisofunknownorigin.Neurology,2010.75(19):p.1735-9.

[5].Dalmau,J.,etal.,Clinicalexperienceandlaboratoryinvestigationsinpatientswithanti-NMDARencephalitis.LancetNeurol,2011.10(1):p.63-74.