核转录因子(NF-κB）与肿瘤发病研究进展

核转录因子(NF-κB）与肿瘤发病研究进展

艾民赵娜姜姗

艾民赵娜姜姗(黑龙江中医药大学附属第一医院150040）

【中图分类号】R730.2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2012）22-0112-02

核因子-κB(nuclearfactorkappaB，NF-κB)于1986年首次从成熟的B淋巴细胞中提取出来，为真核细胞转录因子，存在于几乎所有的细胞中。NF-κB具有广泛生物学活性，在机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长机制过程的信息传递中起重要作用，同时在许多肿瘤及其发展的不同阶段发现了异常激活的NF-κB，在肿瘤的发生、发展、转移中的重要作用NF-κB引起广泛关注，在肿瘤化疗抵抗中发挥重要作用，在肿瘤治疗上取得一定进展，为肿瘤的防治提供了新的途径，本文综述了近年来NF-κB在一些肿瘤发病机制研究。

1NF-κB与肺癌

NF-κB与肺癌肺癌的发病原因目前尚未完全明确，但已肯定吸烟是肺癌发病的一个重要的危险因素。香烟的烟雾中含有多种致癌物质和辅助致癌物质，虽然其具体的致癌传导信号通路仍不清楚，但已有研究表明，NF-κB在其中发挥重要作用。正常细胞内NF-κB活化时间很短。Anto等[1]在用烟雾的冷凝集物刺激肺细胞时发现受刺激细胞内IκB激酶活化，NF-κB，IκB复合体中IκB被降解，NF-κB活化增强进入细胞核内。研究还发现，烟雾中含有某些金属尤其是镉盐能活化细胞中的NF-κB，而且还可以通过激活NF-κB后进一步促进癌基因c2myc的表达导致肺癌发生[2]。Zhang等[3]将肺癌A549细胞在尼古丁环境中培养后发现A549细胞通过上调NF-κB来促进细胞增殖并阻止维生素K3导细胞凋亡，基因敲除NF-κB后细胞凋亡明显增加。活化的NF-κB可以促进肿瘤转移相关因子如基质金属蛋白酶、纤溶酶原激活物尿激酶等的表达。多项实验表明，在肺癌组织中NF-κB的表达显著高于正常肺组织。这些都表明，NF-κB与肺癌的发生、发展及转移密切相关。

2NF-κB与胃癌

近年来，对NF-κB参与胃癌的发生发展在体内体外研究均得到证实，能引起NF-κB活化进而导致胃癌发生的因素，如幽门螺杆菌、白介素1及6、有丝分裂原活化的蛋白激酶、Toll样受体5及9等因素均可引起NF-κB活化，活化的NF-κB又可进一步调节Bcl-2家族、IL-8、IAPS、COX-2、hTERT，促进胃癌的发生、发展及转移。其中研究最多最深入的为Hp：体内试验和体外试验都已证明Hp感染可使NF-κB在胃癌细胞中呈持续活化状态[4]。Yanai等[5]用缺失或突变方法处理c-IAP2启动子区域的NF-κB结合区，发现c-IAP2转录明显受抑制，如果应用NF-κB的抑制剂或阻止IκB降解后，则可使Hp所致的c-IAP2转录明显减少，说明在胃癌细胞抗凋亡过程中，NF-κB诱导的c-IAP2转录活化发挥作用。端粒酶是催化端粒DNA合成的关键酶，可抑制细胞凋亡，使细胞永生化。某些肿瘤的发生与此酶的高表达相关，最近的研究发现hTERT受NF-κB水平的调控[6]。

3NF-κB与宫颈癌

宫颈癌是由慢性宫颈炎(宫颈上皮内瘤变、鳞状上皮内病变）经过一系列的癌前病变演变而来，在发病过程中，NF-κB的异常激活是促进这一过程向前发展的重要因素。NF-κB的组成性激活及核转运的增加可能是从慢性宫颈炎到宫颈癌发生的重要原因[7-8]。流行病学调查已经表明HPV感染是宫颈癌发病的高危因素，尤其是高危型HPV(-16和-18)，能产生两种癌蛋白E6和E7，可与宫颈细胞DNA整合，促进宿主细胞癌变。最近的研究显示，在感染了HPV的宫颈鳞状上皮细胞，E6和E7可以激活NF-κB[9-10]，但部分研究者得出不同结论，故此种观点仍需进一步研究。

4NF-κB与乳腺癌

乳腺癌是危害妇女健康最常见的恶性肿瘤之一，约占妇女肿瘤的31%，死亡率仅次于肺癌，居第二位。Sovak等[11]的研究中证实了NF-κB在健康人的乳腺上皮细胞的核提取物中NF-κB表达非常低，而在人的乳腺癌细胞核提取物中则高度表达，故提出提出NF-κB的异常核内表达和乳腺癌的发生密切相关。Harikrishna等[12]证实并提出了NF-κB在雌激素受体阴性乳腺癌细胞中的高水平表达，同时高度表达是由于部分功能性雌激素受体缺乏的结果，并证实了这种高表达尤其是在组织分化差、且伴有淋巴结转移的侵润性导管癌中表达更为显著。Sovak等[13]在实验中证实：在人乳腺细胞发生恶性转化之前就观察到了NF-κB的高活性表达，提示NF-κB的活化在乳腺癌的转化方面起一个早期、决定性的作用，同样的结论在SD大鼠模型中也得到证实。

5NF-κB与肝癌

原发性肝细胞癌(HCC）是常见的严重危害人类健康的之一，其发病率和死亡率居各种恶性肿瘤的前列。张建民等[14]利用免疫组化方法研究NF-κB在肝癌中的表达，结果显示，NF-κB蛋白在肝癌组织中的表达高达68.3%，在癌旁组织为12.2%，而在正常肝组织中未见有表达。张宇红等[15]发现NF-κB在肝癌的表达与病理分级显著相关(P=0.004），呈逐级递增趋势，随着恶性程度增高，NF-κB的表达也相应增高，尤其表现在肝癌的晚期，提示NF-κB的表达与肝癌的发生、发展有关。

6NF-κB与多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤(MM)又称浆细胞骨髓瘤，近年来研究表明，NF-κB参与本病的发生发展：(1).促进增生：调节细胞周期，促进细胞增生是NF-κB参与恶变的重要机制[16]。骨髓基质分泌的IL-6与NF-κB的激活有关，抑制NF-κB的活性，不但可抑制IL-6的分泌，而且可抑制骨髓瘤细胞的生长并导致其凋亡。(2).抑制凋亡：凋亡受阻亦是肿瘤细胞生长的重要特点[16]。NF-κB作为一种核转录因子可以通过对下游抗凋亡因子的调节来发挥其抗凋亡作用。(3).血管新生：肿瘤生长依赖于新生血管的形成，血管新生是肿瘤生长和转移的前提[16]。血管新生参与MM的发病，并对预后产生影响，而NF-κB活化伴随血管生成因子的活化，如成纤维生长因子(bFGF)、血管生成衍生生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMPs)等。(4).溶骨病变：骨质破坏和高血钙症是MM的显著特征[16]。IL-6作为MM细胞的生长因子，激活破骨细胞而致骨质疏松甚至溶骨性破坏。被IL-6活化的NF-κB，进入细胞核，与相应靶基因的启动子结合，通过启动和调控基因的转录来调节破骨细胞的分化，功能和凋亡。

7NF-κB与口腔鳞癌

口腔鳞状细胞癌(OSCC)是一种常见的抵抗癌症治疗中细胞凋亡的恶性肿瘤。p65和IκB激酶α高表达与OSCC鳞状上皮的恶性行为和抗凋亡活性相关。Nakayama等[17]用免疫组化方法检测OSCC及上皮异常增生的活检标本中NF-κB家族成员的表达，发现NF-κB家族的p65和IκB激酶α几乎在所有被检测的口腔鳞癌标本中都呈高表达，而邻近肿瘤组织的正常鳞状上皮和上皮异常增生标本则呈阴性结果，且OSCC的侵袭性和转移性与染色程度相关。Dong等[18]发现在鼠SCC模型中与肿瘤的恶变和转移相关的基因表达轮廓的总体改变，有证据表明这些改变与NF-κB等信号通路有关，这些信号传导通路的活化与血管生长、肿瘤生长、肿瘤相关基因表达关系密切，并导致肿瘤的恶变和侵袭转移。

8小结

NF-кB是可以在许多细胞中表达的转录因子，它通过激活细胞因子级联反应而对肿瘤的发生发展起到基础的调节作用，因此深入探讨NF-кB在体内病理状态下的活化机制以及其与细胞、基因之间的调节作用具有重要的意义，对肿瘤的治疗提供新的策略和途径。

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