探究诱导化疗联合同步放化疗治疗进展期食管癌的临床效果

探究诱导化疗联合同步放化疗治疗进展期食管癌的临床效果

姜彪佘玉雪姜运昌

姜彪佘玉雪姜运昌

大庆市第二医院163461

【摘要】目的：分析以誘导化疗联合同步放化疗治疗进展期食管癌的疗效、预后因素和毒副反应，初步探讨进展期食管癌治疗新模式。方法：对2016年4月～2018年7月在我科接受诱导化疗联合同步放化疗的35例随访资料完整的进展期食管癌患者进行回顾性分析。结果：全部35例患者中，完全缓解（completeresponse，CR）5例（14.3%），部分缓解（partialresponse，PR）24例（68.6%），稳定（stabledisease，SD）6例（17.1%），进展（progressivedisease，PD）0例，总有效（CR+PR+SD）35例（100.0%）。至随访截止（2016年7月30日），19例患者出现疾病进展，其中13例（37.1%）区域复发，4例（11.4%）远处转移，2例（5.7%）区域+远处转移。1、2年无疾病生存率（progression-freesurvival，PFS）分别为57.1%（20/35）、37.1%（13/35），1、2年总生存率（overallsurvival，OS）分别为85.7%（30/35）、62.9%（22/35）。多因素分析提示性别、年龄、诱导化疗方案、同步放化疗肿瘤靶区（grosstumorvolume，GTV）剂量、同步放化疗后疗效为影响预后的因素。结论：诱导化疗联合同步放化疗可作为进展期食管癌的治疗方法，治疗耐受尚可，但仍需前瞻性对照研究进一步证实。

【关键词】食管肿瘤；放射治疗；诱导化疗；同步放化疗；预后

[Abstract]ObjectiveToanalyzetheefficacy，prognosticfactorsandtoxicityofinductionchemotherapycombinedwithconcurrentchemoradiotherapyinthetreatmentofadvancedesophagealcancer，andtoexploreanewtreatmentmodelforadvancedesophagealcancer.MethodsFromApril2016toJuly2018，35patientswithadvancedesophagealcancerwhoreceivedinductionchemotherapycombinedwithconcurrentradiotherapyandchemotherapyinourdepartmentwereretrospectivelyanalyzed.ResultsOfthe35patients，5（14.3%）hadcompleteresponse（CR），24（68.6%）hadpartialresponse（PR），6（17.1%）hadstabledisease（SD），0（progressivedisease，PD），and35（100.0%）hadtotalresponse（CR+PR+SD）.Bytheendoffollow-up（30July2016），19patientshaddiseaseprogression，including13cases（37.1%）withregionalrecurrence，4cases（11.4%）withdistantmetastasis，and2cases（5.7%）withregional+distantmetastasis.Theprogression-freesurvival（PFS）was57.1%（20/35）and37.1%（13/35）respectively，andtheoverallsurvival（OS）was85.7%（30/35）and62.9%（22/35）respectively.Multivariateanalysisindicatedthatgender，age，inductionchemotherapyregimen，doseofgrosstumorvolume（GTV）andefficacyofconcurrentradiotherapyandchemotherapywerethefactorsinfluencingprognosis.ConclusionInductionchemotherapycombinedwithconcurrentchemoradiotherapycanbeusedasatreatmentforadvancedesophagealcancer，andthetreatmenttoleranceisacceptable，butprospectivecontrolledstudiesarestillneededtoconfirmit.

Esophagealneoplasms；radiotherapy；inductionchemotherapy；concurrentchemoradiotherapy；prognosis

中国食管癌发病率居世界之首，据估算全世界约53.8%的食管癌患者在中国[1]。一直以来手术在食管癌治疗中发挥着主导作用，但由于食管癌早期症状不典型，约2/3的患者确诊时已是肿瘤晚期，无法接受根治性手术切除。随着RTOG8501等同步放化疗临床研究的开展，根治性同步放化疗已逐渐成为不能手术食管癌患者的标准治疗方案[2]，5年生存率达26%左右，与手术治疗效果相当。但局部失败和远处转移仍是治疗失败的主要原因，在标准同步放化疗基础上加入诱导化疗是否能够提高治疗疗效，国内外相关研究较少[3-4]，本研究对2016年4月～2018年7月在我科接受诱导化疗联合同步放化疗的35例随访资料完整的进展期食管癌患者进行回顾性分析，了解该治疗方案的疗效及耐受性。

1资料与方法

1.1临床资料

纳入标准：（1）病理证实的进展期食管鳞癌；（2）年龄18～75岁，ECOG评分0～1分，预期生存时间超过3个月；（3）T4b（肿瘤侵犯主动脉、椎体、气管等邻近结构无法手术）或拒绝手术者；（4）血常规、肝肾功能正常。排除标准：（1）其他肿瘤病史；（2）治疗前已出现食管穿孔；（3）合并其他需要治疗的心脑血管疾病。对2016年4月～2018年7月在我科接受诱导化疗联合同步放化疗的35例随访资料完整的进展期食管癌患者进行回顾性分析。临床资料收集包括患者性别、年龄、病变部位、远处转移情况、诱导化疗方案及周期数、同步化疗方案及周期数、同步放疗剂量。

1.2治疗方法

病理确诊后行诱导化疗，诱导化疗结束后3周行同步放化疗，同步放化疗的化疗方案、剂量强度根据诱导化疗的疗效及毒副反应进行调整。同步化疗有单药及双药联合2种，同步化疗时间间隔一般为4周。尽管如此，因化疗方案、强度、个体耐受性及家属顾虑不同，有10例患者仅完成1个周期同步化疗。考虑到新辅助治疗有降期再手术可能，患者除合并其他疾病等因素不适合手术或拒绝手术意愿较强，一般均在放疗45Gy左右进行影像学复查及外科评估手术适应证，本研究纳入患者均经外科评估无新辅助治疗后手术指征。

放射治疗：所有患者采取三维适形放疗（threedimensionalconformalradiotherapy，3DCRT）或调强放射治疗（intensity-modulatedradiotherapy，IMRT）技术。GTV定义为所有治疗前检查（胃镜、超声、CT或PET-CT等）所发现的肿瘤（包括原发灶和转移淋巴结）。临床靶区（clinicaltargetvolume，CTV）在GTV基础上，上下扩3cm，周边扩0.5cm（根据解剖屏障进行相应调整），包全相应受累淋巴引流区。放疗采用常规分割剂量180cGy/次，GTV计划剂量4500～7000cGy（因1例患者66Gy放疗结束后局部残留明显，局部加量400Gy），CTV計划剂量4000～5500cGy。

1.3观察指标

1.3.1近期疗效诱导化疗的疗效评价日期为诱导化疗结束后3周（同步放化疗前），综合治疗的疗效评价日期在治疗结束后1个月。临床症状评估根据对比治疗前后症状缓解情况分为缓解、相仿及加重。影像学评估基于CT影像、食管钡餐透视（必要时胃镜）进行疗效评估，参照实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）[5]：（1）完全缓解（completeresponse，CR）：CT影像学肿瘤完全消退，食管钡餐透视检查无狭窄、扭曲，胃镜病理证实无肿瘤细胞残留或影像学可疑残留，但复查影像学无进展；（2）部分缓解（partialresponse，PR）：CT影像学检查肿瘤消退≥25%；（3）稳定（stabledisease，SD）：肿瘤消退<25%，或增大≤25%；（4）进展（progressivedisease，PD）：肿瘤增大>25%或出现新病灶。

1.3.2远期疗效1、2年PFS、1、2年OS及疾病进展原因。目前锁骨上淋巴结转移在食管癌分期的划分上存在差异，食管癌AJCC国际TNM分期标准第7版（2009）将其归为远处转移即M期，但在临床实践中发现锁骨上淋巴结转移、腹腔动脉干的预后远比实质脏器转移要好得多，且不存在放疗难点。因此本项研究中，区域复发包含原发灶及区域淋巴结复发，其中区域淋巴结范围包括锁骨上淋巴结转移和腹腔淋巴结转移（胃左和肝总、脾门及腹腔动脉周围淋巴结）。远处转移定义为肝、肺、骨、皮下、胸膜及其他部位淋巴结转移（如腋下、腹股沟淋巴结转移等）。

1.4统计学分析

采用SPSS17.0统计学软件进行数据统计，采用Kaplan-Meier法计算生存率，采用Cox比例风险模型行预后多因素分析，α=0.05。

2结果

2.1近期疗效

初诊时35例患者均有不同程度的症状（进食梗阻、声嘶、刺激性干咳、呛咳、胸骨后疼痛），治疗结束后症状改善者28例（80.0%），无变化者5例（14.3%），症状加重者2例（5.7%），疗效评价治疗结束后CR5例（14.3%），PR24例（68.6%），SD6例（17.1%），PD0例，总有效（CR+PR+SD）35例（100.0%）。

2.2远期疗效

随访时间9～75个月，中位随访时间23个月。至随访日期有19例出现肿瘤进展，其中13例（37.1%）为区域复发，4例（11.4%）为远处转移，2例（5.7%）为区域+远处转移。1、2年PFS分别为57.1%（20/35）、37.1%（13/35）。

至随访日期有13例死亡，9例死于肿瘤进展导致全身衰竭、2例死于肺部感染、2例死于大呕血。1、2年OS分别为85.7%（30/35）、62.9%（22/35）。

按α=0.05标准，将可能与预后有关的因素如性别、年龄、肿瘤位置、初诊远处转移部位、诱导化疗方案、诱导化疗周期数、诱导化疗疗效、诱导化疗后症状变化、同步放化疗方案、同步放化疗周期数、同步放化疗GTV剂量、CTV剂量及放化疗结束后疗疗效放入Cox模型进行多因素分析，结果提示性别、年龄、诱导化疗方案、同步放化疗GTV剂量、同步放化疗后疗效是影响预后的因素（P=0.049、0.039、0.014、0.020、0.031）。

3讨论

手术是食管癌的主要治疗手段，但进展期食管癌患者，单纯手术5年生存率仅5%～34%[6]。为了提高手术治疗疗效，术前诱导化疗在多项研究证实，可提高初诊可手术食管癌患者生存，亚组分析显示无论食管腺癌和鳞癌均有生存获益。而在不可手术的食管癌方面，同步放化疗为目前标准方案，其2年、4年生存率分别达35%～58%和20%～51%[7-8]，接近手术治疗效果，但治疗失败模式仍以局部复发及远处转移为主[9]。如何进一步降低复发及远处转移成为提高疗效的难点，借鉴术前化疗的成功模式，我们推测诱导化疗可能进一步提高根治性放化疗疗效，国内外有关该治疗模式报道有限[10-11]。因此本研究回顾性分析我院接受诱导化疗序贯根治性同步放化疗，且随访资料完整的进展期食管癌的患者，以评价在根治性同步放化疗基础上加入诱导化疗能否进一步提高治疗疗效。

本研究中，放化疗结束后客观有效率（CR+PR）达82.8%，明显高于法国FFCD9102及Stahl研究中根治性放化疗后肿瘤客观反应率58%[12]、34%[13]，这提示诱导化疗联合同步放化疗治疗反应率可能高于单纯同步放化疗。本研究中，虽经诱导化疗后，28例（80.0%）患者包括吞咽困难、刺激性干咳等在内的症状均有不同程度的好转，但实际有16例患者的疗效评价是SD。预后分析中，相关症状的改善情况、诱导化疗后影像学疗效均不是预后指标（P=0.638、0.071），因此用诱导化疗后症状及影像学疗效评价来预测疗效依据尚不足。但本研究中发现，所有诱导化疗疗效达到稳定（SD）的患者，接受同步放化疗后，近期疗效都达到PR或CR，无进展病例，且诱导化疗方案是预后指标。这说明在临床实践中，如何更好地评价诱导化疗后疗效可能是优化化疗方案的关键，并可能进一步改善疗效及预后。

本研究中1、2年DFS分别为57.1%、37.1%，1、2年OS分别为85.7%、62.9%。均高于相关[5]研究的1、2年DFS、OS（23.2%、16.7%和62.8%、27.9%），结合预后因素分析，这可能与同步放化疗GTV剂量及诱导化疗方案相关。本研究中接受GTV6000～6600cGy者占77.1%，且還有1例患者因局部淋巴结残留，加量至7000cGy。

本研究预后多因素分析提示诱导化疗方案是预测疗效指标之一。紫杉醇是目前食管癌单药有效率最高的药物，据报道紫杉醇联合顺铂/奥沙利铂治疗晚期食管癌有效率超过40%～60%[12]，而伊立替康为主的联合化疗治疗晚期食管癌的观有效率在30.8%～36%[13]。本研究中，54.3%的患者诱导化疗方案采用的“紫杉醇联合铂类”，这可能是本研究OS、DFS优于其他研究结果[14-15]的原因之一。

总之，本研究结果认为诱导化疗联合根治性同步放化疗治疗进展期食管癌，治疗不良反应可以耐受。但由于本研究为回顾性研究，样本偏倚、入组病例数、随访时间等限制，其确切的临床疗效需要更多的前瞻性、多中心临床研究证实。

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