CTGF在眼翼状胬肉纤维化中的作用

CTGF在眼翼状胬肉纤维化中的作用

姜丽萍吴庆峰富强王宏伟赵颖柚

齐齐哈尔医学院附属第一医院齐齐哈尔市黑龙江161041

眼科较为常见的眼表面疾病翼状胬肉是组织增生性疾病，可导致严重的视力下降等眼部不适。最基本的病理特点为结膜的增生和变性，病变最主要的诱因是环境刺激，发病机制相当复杂，其中增殖在翼状胬肉的发生发展中起了主要的作用，结缔组织生长因子（CTGF）将成为翼状胬肉疾病增殖研究中的热点。

翼状胬肉的发病机制

翼状胬肉的发病和复发机制相当复杂[1]。学者对从流病学、免疫学、病理学等多学科对其进行了大量的研究，提出众多的其发病机制学说[2]。肿瘤相似的特性：翼状胬肉具有肿瘤细胞相类似的细胞凋亡和增殖异常，在组织病理学检测中发现原癌基因c-fos，可被bFGF激活，活化后诱导细胞增殖，癌中高表达Cox-2在翼状胬肉中明显表达上调，抑制细胞凋亡，肿瘤抑制基因p53突变，VEGF是翼状胬肉的发生发展新生血管的有效的生物标志物。氧化应激和炎症：长期慢性紫外线（肿瘤驱动因子）照射眼睛产生氧化物，诱发结膜中胶原蛋白的变性与翼状胬肉组织交联纤维化。氧化应激产生的炎性因子，刺激成纤维细胞合成并分泌胶原蛋白引起纤维化参与翼状胬肉的发生发展，炎症激活细胞中的TGF-β抑制基质金属蛋白酶介导的细胞外基质重

塑利于细胞的迀移。遗传因素：翼状胬肉是常染色体显性遗传，多个基因可参与其中，刺激后产生的胶原蛋白可调控相关基因。眼表微环境异常、细胞周期相关基因异常也是可能的病因。最近研宄发现，骨髓前体细胞和神经信号也可能与翼状胬肉发生发展相关。

CTGF生物学功能

Bradham等在1991年首次报道了CTGF[3]，具有对纤维母细胞的增生、分化的作用，诱导纤维连接蛋白（Fn）和I型胶原（collagenI）的合成.促进细胞外基质的形成是其最显著的生物学功能。CTGF的生理和病理作用非常复杂[1]，受多种因子和信号通路的调节。具多种生物学功能，1.发育和分化：胚胎的分化和发育中，中枢神经系统的发育和分化和新功能的出现常相伴随，2.雌性生殖系统：CTGF调控子宫功能，在多囊卵巢综合症起作用。3.血管生成：调控组织金属蛋白酶抑制剂与胶原蛋白合成促进细胞外基质产生细胞（ECM）合成，直接改变ECM结构和稳定性，双重作用于ECM调节血管，作为血管重构的必要因子发挥重要作用。4.伤口修复：研究显示CTGF在TGF-β启动伤口修复和再生中过程中高表达，发挥细胞增殖，血管生成等生物学特性。5.骨形成与修复：促进分化阶段的软骨再生，调节骨细胞、血管内皮细胞等骨内中药细胞的活动促进骨折愈合。6.纤维变性病变：硬化症患者损伤组织成纤维细胞过度表达CTGF，细胞增殖及产生基质纤维化进程被促进。此外，炎性病变中，肿瘤等都有作用。

调控CTGF的信号通路

分子量为38KD的CTGF[3]归属于CCN家族，家族的主要成员有CTGF、WISP-1、HICP、WISP-3等蛋白多肽因子。生物体内成纤维细胞中主要诱导激活CTGF表达的因子是TGF-β，在TGF-β的下游发挥重要的生物学作用。通过激活Smad，Ets-1，Ras/MEK/ERK等信号通路，在转录水平调节CTGF的表达，经典TGF-β1/Smad信号传导通路，胞内信号因子Smad蛋白家族发挥主要作用。非依赖Smad途径，丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）MAPKs家族包括ERK、JNK、p38MAPK三种蛋白激酶。IGF1、VEGF、BMP4、BMP7这些细胞分泌的因子和生长因子都会不同程度的收到CTGF的干扰，一些细胞表面的受体和配体如LRP1和整合素等，他们参与的信号传导通路机制非常复杂[4]。磷脂酰酶C、PKC和GGTasa通路。阻断调控CTGF的通路抑制CTGF的转录，表达。研究TGF-β1诱导CTGF的信号传导通路及CTGF自分泌调节的信号通路。希望能进一步明确CTGF致纤维化的发生机制，寻找治疗的分子靶点。达到治疗疾病的目的。

基于CTGF的翼状胬肉研究思路

CTGF在眼部的研究较少[5，6]，有人研究揭示了MAPK通路在CTGF表达中的作用具有特异性，ERK及p38MAPK抑制剂可减少CTGF启动子的活化。SP600125抑制剂对通路的磷酸化有影响，抑制了CTGF对自身的表达，而SB431542抑制剂无作用，说明眼外肌成纤维细胞的转分化及CTGF的表达是MAPK以Smad非依赖的方式参与。基于以上的研究眼外肌纤维CTGF的表达可以被TGF-β1通过TGF-β1/Smad及JNK/MAPK信号通路诱导，CTGF的自分泌调节通过JNK/MAPK信号通路。翼状胬肉中TGF-β高表达，CTGF能被数种因子转录激活，其中以TGF-β最引人注目，和TGF-β共同发挥促进纤维化的作用。CTGF是TTGF-β的下游细胞因子之一，其表达受到TGF-β的调控。TGF-β1/Smad，Ets-1，Ras/MEK/ERK等信号通路，进而在转录水平调节CTGF的表达。然而，TGF-β1除了致纤维化作用外，尚有抗增殖、抗炎等重要功能，长期抑制TGF-β的活性将对机体产生不利影响，因此寻找TGF-β下游的效应分子作为治疗的靶点将更有实用价值，CTGF正是这种介质，它受TGF-β诱导表达，并参与多种器官的纤维化过程。而CTGF在正常状态下表达水平很低，且其作用限于结缔组织，因此，阻断CTGF表达或抑制其活性，将有望成为一种更特异、更有效的长期防治纤维化的手段，为翼状胬肉初复发眼表肌病提供新的思路。用数量化理论综合评价CTGF在翼状胬肉中的作用，充分利用数学信息学和生化化学技术研究翼状胬肉组织块进行体外培养，利用倒置显微镜观察组织细胞的形态学变化，MTT、Western-blot、RT-PCR检测相关信号通路抑制剂刺激下的CTGFmRNA与CTGF蛋白的表达。通过细胞免疫荧光染色检测CTGF的蛋白及定位。

翼状胬肉的发病机制未能完全解释翼状胬肉的发生、发展。翼状胬肉中纤维结缔组织丰富，纤维蛋白的形成对翼状胬肉的发病起着重要的作用，阐明CTGF对翼状胬肉术前术后复发对纤维蛋白形成因素，深入研究分析其相关性及意义，可能是完善翼状胬肉发病的重要理论补充。

参考文献：

[1]张晓萍，王琛，潘晓晶.翼状胬肉的发病机制及治疗研究进展[J]，齐鲁医学杂志，2016，31（1）115-117.

[2]陈炜炜，杨桂芳.翼状胬肉复发与病理组织变化的关系[J]，中国医学创新，2012，9（11）：129-130.

[3]BradhamDM，IgarashiA，PotterRL，etal.Commectivetissuegrowthfactor：acystinerichmitogensecretedbyhumanvascularendothelialcellsisrelatedtotheSRC-inducedimmediateearlygeneproductCEF-10[J]，JCellBiol，1991，114（^）：1285-1294.

[4]张政，房清敏.结缔组织生长因子的研究进展[J]，滨州医学院学报，2015，38（1）：67-70.

[5]田海霞，王超英.结缔组织生长因子在眼科疾病中的研究进展[J]，临床误诊误治，2010，23（2）：184-186.

[6]赖兆光，黄丹平，宋亦悦，等.翼状胬肉临床评估指标与其眼表改变相关性分析[J]，中山大学学报，2012，33（2）：223-227.

第一作者：姜丽萍，37，女，主治医师，研究方向：眼科疾病.

*基金项目：齐齐哈尔市科学技术计划项目（SFZD-2014031）