抗肿瘤治疗相关肝毒性的相关因素分析

抗肿瘤治疗相关肝毒性的相关因素分析

朱思娴

（华中科技大学同济医学院附属同济医院湖北武汉430030）

【摘要】目的：分析患者抗肿瘤治疗相关肝毒性的相关因素，找出发生肝毒性的危险因素和保护因素。方法：收集于2015年1月至2015年2月本院肿瘤科进行化疗患者的一般情况(性别、年龄、身高、体重、肿瘤类型、有无高血压糖尿病)，记录患者化疗用药及化疗周期、化疗前后血清肝功能情况、有无预防使用护肝药物、护肝药物种类及数目、肝脏有无肿瘤侵犯及基础肝病情况等。使用统计软件SPSS19.0进行统计学分析，对相关因素进行单因素分析和多因素Logistic回归分析。结果：单因素分析结果显示，性别、化疗前肝功能、预防性使用甲硫氨酸维B、肿瘤侵犯肝脏、肝硬化和使用分子靶向药物与肝毒性的发生率相关。多因素Logistic回归分析显示女性、化疗前肝功能异常为抗肿瘤治疗相关肝毒性的危险因素，而预防性使用甲硫氨酸维B则是保护因素。结论：抗肿瘤治疗相关肝毒性的危险因素有女性、化疗前肝功能异常，而预防性使用甲硫氨酸维B可以降低肝毒性的风险。

【关键词】抗肿瘤治疗；化疗；肝毒性；危险因素

【中图分类号】R979.1【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2017）35-0178-02

1.对象与方法

1.1资料收集

研究对象为以2015年1月至2015年2月在本院肿瘤科住院行化疗的肿瘤患者为研究对象。纳入标准为：经病理或细胞学明确诊断为恶性肿瘤、1月内曾进行过化疗、并于化疗前后有进行肝功能检查的患者。使用NCI发布的通用不良反应判定标准4.0版本对患者肝毒性的发生进行评估。

收集患者一般情况，包括性别、年龄、身高、体重、肿瘤类型（肺癌、乳腺癌、结直肠癌、食管胃癌、头颈肿瘤、淋巴瘤、骨及软组织肿瘤、子宫宫颈癌、肝胆胰肿瘤、卵巢癌、其他）、有无高血压糖尿病、化疗方案（含铂类、含紫杉醇类、含吉西他滨、含氟尿嘧啶及其衍生物、含培美曲塞、含阿霉素、含环磷酰胺/异环磷酰胺、含伊立替康、含长春碱类、含依托泊苷、含分子靶向药物包括贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、厄洛替尼、西妥昔单抗、埃克替尼和重组人血管内皮抑制素）、同步放疗情况、化疗前后血清肝功能情况、肝脏有无肿瘤侵犯、总化疗周期数、有无预防使用护肝药物、护肝药物种类（分别为复合辅酶、异甘草酸镁、门冬氨酸鸟氨酸、甲硫氨酸维B、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、腺苷蛋氨酸）及数目、乙肝标志物、丙肝抗体、是否合并脂肪肝、肝硬化、肝内胆管结石及其他良性肝脏疾病(肝脏囊肿、血管瘤、钙化及其他)等。

1.2统计方法

使用统计软件SPSS19.0对所各因素与肝毒性的发生进行统计学分析。无序分类变量采用卡方检验，有序分类变量或非正态分布连续变量采用Spearman秩相关进行关联性分析。然后将有统计学差异的因素进行多因素Logistic回归分析。检验水准均设为双侧a=0.05，P<0.05判断为有统计学意义。

2.结果

对无序分类变量的单因素分析结果显示，不同年龄分层、BMI、各种肿瘤类型、高血压、乙肝表面抗原、乙肝病毒复制情况、丙肝、脂肪肝、肝内胆管结石、其余良性肝脏疾病、除了分子靶向药物以外的其余各种化疗药、是否进行预防性护肝治疗以及预防用药时除甲硫氨酸维B以外的护肝药对患者肝毒性的发生率造成的差异均没有统计学意义。

总化疗周期数、化疗药数目、联用护肝药物数目与肝毒性的相关分析结果显示均与肝毒性的发生无关（P>0.05）。

将以上单因素分析中具有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析，结果表明，性别、化疗前肝功能、预防性使用甲硫氨酸维B与抗肿瘤治疗相关肝毒性的发生率密切相关（见表1）。而肝脏肿瘤侵犯、肝硬化、分子靶向药物等因素的影响则不具有统计学意义。

表1抗肿瘤治疗相关肝毒性多因素分析

3.讨论

本研究从患者相关因素和治疗相关因素两方面收集了患者病例资料，对性别、年龄、BMI、肿瘤类型、患者有无高血压、糖尿病、肝脏有无肿瘤侵犯、乙肝、丙肝、

脂肪肝、肝硬化、肝内胆管结石、其余肝脏良性疾病、化疗前肝功能、总化疗周期数等患者因素，和化疗药物种类、化疗药数目、是否进行预防性护肝治疗、使用何种药物护肝治疗和联用护肝药物数目等治疗相关因素进行了单因素分析，证明了不同年龄分层、BMI、肿瘤类型、高血压、乙肝表面抗原、乙肝病毒复制情况、丙肝、脂肪肝、肝内胆管结石、其余良性肝脏疾病、除了分子靶向药物以外的其余各种化疗药、是否进行预防性护肝治疗以及预防用药时除甲硫氨酸维B以外的护肝药与肝毒性的发生无明显相关性。进一步使用多因素Logistic回归分析以排除单因素分析存在的混杂与交互作用，结果显示性别为女、化疗前肝功能异常是肝毒性的危险因素，而预防性使用甲硫氨酸维B则是肝毒性的保护因素（P<0.05）。

年龄老化会对肝功能造成影响，肝脏体积，血流和细胞色素P450酶的活性都会随着年龄而降低。白蛋白也会随着年龄而降低，因而影响血浆中游离或未结合药物的量和分布容积。不过这种影响被认为是微小的。化疗的毒副作用在老年患者中可能会较高，尤其是对体质较弱的患者，部分原因是由于这类患者有着多种合并症，长期服用多种药物，增加了药物相互作用的可能性。本研究结果显示年龄与抗肿瘤治疗相关肝毒性的发生没有相关性，无论是未成年人还是老年人，肝毒性的发生率均是一致的。

关于性别与肝损伤是否相关是存在争议的，不同的研究显示出不同的结果。在不同药物的研究中，性别差异对药物性肝损伤的风险的影响结果可以是完全相反的。在一项西班牙对所有原因所致的药物性肝损伤的603例药物性肝损伤的研究报道显示性别与肝损伤的发生并没有显著相关，但对于老年肝损伤患者却是男性居多[1]。PatrickS.Wolf等人对506例转移性结直肠癌患者肝切除前新辅助化疗肝毒性危险因素进行分析也显示性别对肝毒性并无影响[2]。而2013年发表的一项175例抗结核治疗的患者的研究显示性别是抗结核治疗肝毒性的主要原因，女性的OR=2.734(P=0.006)[3]。本研究则得出女性是抗肿瘤治疗相关肝毒性的危险因素。

病毒性肝炎可以导致化疗患者的发病率和死亡率上升。患者化疗或接受大剂量激素治疗期间可以发生乙型肝炎病毒再激活，严重的病例会导致爆发性肝坏死和死亡。预防性使用拉米夫定可以减少乙肝再激活的概率[4]，因而对高风险的患者可以在化疗开始前使用。本研究得出乙肝表面抗原阳性的患者肝毒性的风险并没有相应上升，这可能与抗病毒药物的使用有关，研究中有70.2%的乙肝表面抗原阳性的患者进行了乙肝病毒DNA测定，其中有42.4%的患者进行了抗病毒治疗。由于乙肝表面抗原阳性的患者较少（47名），对其分析需要更多的病例才能得出准确的结果。对丙肝抗体阳性患者的分析同样需要更大的样本量。相关研究报道20%的病毒性肝炎血清学阳性的早期乳腺癌患者化疗中会发生肝炎（定义为血清谷丙转氨酶升高至少3倍），而血清学阴性的对照组则只有5.9%的会发生肝炎[5]。

单因素分析显示肝脏肿瘤侵犯与肝毒性的发生相关，但多因素分析显示其是没有意义的。这似乎与我们的认识相违背。不过化疗对肝脏有肿瘤侵犯的患者本身即是一把双刃剑，既可能导致肝毒性，也有可能起到对肝脏肿瘤的治疗作用而减轻肝脏负担。所以评价肝脏肿瘤侵犯对肝毒性的影响需要进一步的研究。

本研究中脂肪肝、肝内胆管结石被证明不影响肝毒性的发生。其余良性肝脏疾病（如血管瘤、肝囊肿、钙化及其他）对肝毒性也没有影响，这与我们的认识是一致的。

所有肝硬化患者均出现了肝毒性，但由于病例数太少（3名），回归分析显示不具备统计学意义。

相关分析显示总的化疗周期数与肝毒性的发生并没有相关性，这说明肝毒性并不不会因为多周期化疗而累积，肝脏功能也不会越化疗越差。化疗药数目的增加也并不会增加肝毒性，可能的原因是多药化疗一般会相应的调整每种药物的剂量，并相应的注意药物与药物之间的相互作用和不良反应以确保化疗方案的可实施性。而医师在选择化疗方案时，也会对患者的一般情况进行考虑，具有一定的倾向性。

值得注意的是，本研究证明预防性护肝药物中除了甲硫氨酸维B，其余的药物与肝毒性的发生并没有相关性。且使用护肝药物的数目也不会影响化疗的肝毒性。这说明护肝药物并不是用的越多越好，联用多种护肝药物反而会加重患者的经济负担，造成不必要的医疗资源浪费。

甲硫氨酸维B是甲硫氨酸和维生素B的复方制剂。甲硫氨酸在体内与腺苷三磷酸结合生成S-腺苷甲硫氨酸，是一种解毒抗氧化护肝药。2011年VincenziB等人对105例结直肠癌术后FOLFOX方案辅助治疗的患者进行回顾性分析显示，S-腺苷甲硫氨酸辅助治疗可以降低肝毒性的发生率，减少严重肝毒性的发生，且结果具有统计学意义（P=0.002）[6]。同系列的研究还有VincenziB等人在2012年对78名转移性结直肠患者进行回顾性分析得出同样的结果，对于贝伐珠单抗加上以奥沙利铂为基础的化疗，S-腺苷甲硫氨酸辅助治疗可以降低肝毒性的发生率，减少严重肝毒性的发生，且结果具有统计学意义（P=0.009）[7]。目前并没有多种护肝药联合用于预防抗肿瘤治疗相关肝毒性研究。

单因素分析显示分子靶向药物发生肝毒性的风险较大，但回归分析证明相关性没有统计学意义。这可能是由于分子靶向药物并不是一种药物，而是很大一部分药物，各种药物的肝毒性是不同的，但由于每种病例较少所以将其统一分类，加上总体病例数的限制，所以难以得出有意义的结果。其余各种化疗药物均未表现出显著的肝毒性差异。

癌症治疗前或治疗过程中的许多处方药或非处方药都可以导致肝功能异常。而化疗前肝功能异常的患者更容易出现肝毒性（68.75%vs21.66%,P=0.000）。肝功能受损时，肝脏对药物的代谢受到影响，使抗肿瘤药物血浆药物浓度更高或者维持时间更长从而导致更严重的全身毒性，包括肝毒性。

总之，本研究得出抗肿瘤治疗相关肝毒性的危险因素有女性、化疗前肝功能异常，而预防性使用甲硫氨酸维B可以降低肝毒性的风险，提示医师对于女性、化疗前肝功能异常的患者应注意肝功能的评估。对于甲硫氨酸维B预防抗肿瘤治疗肝毒性的有效与否还需要进一步的前瞻性大样本研究来证实。

【参考文献】

[1]Wolf,P.S.,etal.,Preoperativechemotherapyandtheriskofhepatotoxicityandmorbidityafterliverresectionformetastaticcolorectalcancer:asingleinstitutionexperience.JAmCollSurg,2013.216(1):p.41-9.

[2]Chamorro,J.G.,etal.,Sex,ethnicity,andslowacetylatorprofilearethemajorcausesofhepatotoxicityinducedbyantituberculosisdrugs.JGastroenterolHepatol,2013.28(2):p.323-8.

[3]Fromenty,B.,Drug-inducedliverinjuryinobesity.JHepatol,2013.58(4):p.824-6.

[4]Yeo,W.,etal.,UseoflamivudinetopreventhepatitisBvirusreactivationduringchemotherapyinbreastcancerpatients.BreastCancerResTreat,2004.88(3):p.209-15.

[5]Levaggi,A.,etal.,IncidenceofhepatitisinpatientswithevidenceofpastorcurrenthepatitisBorCduringchemotherapyforearlybreastcancer.AnticancerRes,2014.34(7):p.3715-20.

[6]Vincenzi,B.,etal.,TheroleofS-adenosylmethionineinpreventingFOLFOX-inducedlivertoxicity:aretrospectiveanalysisinpatientsaffectedbyresectedcolorectalcancertreatedwithadjuvantFOLFOXregimen.ExpertOpinDrugSaf,2011.10(3):p.345-9.

[7]Vincenzi,B.,etal.,TheroleofS-adenosylmethionineinpreventingoxaliplatin-inducedlivertoxicity:aretrospectiveanalysisinmetastaticcolorectalcancerpatientstreatedwithbevacizumabplusoxaliplatin-basedregimen.SupportCareCancer,2012.20(1):p.135-9.