新型口服抗凝药对TKA术后静脉血栓栓塞病预防的研究进展

新型口服抗凝药对TKA术后静脉血栓栓塞病预防的研究进展

马涛朱云张健

马涛朱云张健

(重庆医科大学重庆400016)

【摘要】全膝关节表面置换术（totalkneearthroplasty，TKA）因手术创伤大等原因，术后深静脉血栓的形成和肺栓塞成为其严重并发症，导致脑梗死、心肌梗死等严重不良事件的发生。因此，TKA术后预防静脉血栓栓塞病（venousthromboembolism，VTE）的发生十分必要。本文以目前新型口服抗凝药物如阿哌沙班等对TKA术后VTE预防的效用性和安全性做一综述，为指导TKA术后抗凝治疗方案的选择提供参考。

【关键词】全膝关节置换术；静脉血栓；口服抗凝药物

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）02-0012-02

NeworalanticoagulantsforTKAresearchprogressofpostoperativevenousthromboembolismdiseasepreventionMaTao,ZhuYun,ZhangJian，Chongqingmedicaluniversity,Chongqing400016,China

【Abstract】Totalkneearthroplasty(totalkneearthroplasty,TKA)bysurgicaltraumaandotherreasons,theformationofpostoperativedeepveinthrombosisandpulmonaryembolismasitsseriouscomplications,leadingtocerebralinfarction,myocardialinfarction,suchastheoccurrenceofseriousadverseevents.TKAsurgery,therefore,thepreventionofvenousthromboembolicdisease(venousthromboembolism,VTE)isnecessary.BasedonthenewtypeoforalanticoagulantdrugssuchasppshaabanoonpostoperativeVTEpreventioneffectandsafetyofTKAdoareview,toguidethechoiceofTKApostoperativeanticoagulationtherapytoprovidethereference.

【Keywords】Totalkneereplacement；Veinthrombosis；Oralanticoagulantdrugs

1.传统抗凝药物

临床上常用的抗凝药物主要是肝素、维生素K拮抗剂等传统药物，虽能有效治疗和预防VTE，但迄今为止，这些药物在临床应用时仍存在诸多问题，尤其是维生素K拮抗剂[1]，它起效慢，治疗窗窄，需要频繁检测国际标准化比值，并做用量调整，受食物、药物相互影响较大。而肝素，则需经过静脉或皮下注射，操作过程较复杂，且肝素诱导性血小板减少症也是其严重的不良反应[2]，使得临床应用受限。

2.新型的抗凝药物

2.1阿哌沙班

新型口服抗凝药物阿哌沙班是一种强效的Ⅹa因子直接抑制剂，可直接可逆地结合Ⅹa因子的活性位点,通过减少凝血酶原转化为凝血酶同时阻断内源性和外源性凝血途径。其生物利用度超过52%，3～4h后血浆药物浓度达峰值，半衰期8～15h[3-4]。该药为肝肾双通道代谢，大部分通过粪便排泄，部分通过CYP3A4代谢途径，与其他药物的相互作用很少，轻-中度肝肾功能损害患者可以更加安全使用[5]，目前已被批准用于TKA术后VTE的预防。

2.2利伐沙班

利伐沙班是一种对自由的Xa因子和有Xa凝血酶原复合体均有可预见性、选择性、竞争性、可逆性抑制作用的新型口服抗凝药物，可通过阻断凝血酶生成的瀑布式连锁放大效应发挥效用，具有较强的抗凝活性。利伐沙班口服生物利用度非常高，超过70%，口服后3h达峰值，稳定的药物半衰期4～9h，老年人半衰期可延长至12h[6-7]。利伐沙班约有2/3通过肝脏代谢清除，其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏排泄，对于轻-中度肾功能不全患者慎用。现也已是获准用于预防全膝关节置换术后静脉血栓栓塞的新型口服抗凝药。

2.3依度沙班

依度沙班为口服的小分子凝血因子X阻滞剂，通过选择性、可逆性且直接抑制凝血因子Xa达到抑制血栓形成的口服抗凝药物。生物利用度好，半衰期8～10个小时，主要通过肾脏排泄[8-9]。2011年4月获得批准，2011年7月在日本上市并被基本药品目录收录，已经向美国FDA提交批准申请，我国未见依度沙班的项目申报。2014年9月完成的STARSE-3期临床试验在日本及台湾对接受TKA、THA手术716例患者进行研究[10]，表明依度沙班组与依诺肝素组相比预防术后VTE发生率相当。

2.4达比加群

达比加群是一种新型非肤类的、口服的、直接凝血酶(Ⅱa因子)抑制剂。达比加群与凝血酶的纤维蛋白特异结合位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后阶段，且此结合是可逆的。达比加群口服生物利用度较低，仅3%～7%，血浆蛋白结合率为25%～30%。血药浓度最快在口服1h达峰，达比加群的平均半衰期为14～17h，多次给药3天后血药浓度达稳态，约80%以原形经肾脏排泄，其余以葡萄糖醛酸结合经胆汁分泌排出[11-12]。

2.5希美加群

希美加群是首个研发的，可与凝血酶的活性位点直接结合而抑制凝血酶活性的抗凝药[13]。希美加群口服后经小肠吸收并迅速转化为美拉加群，其血浆半衰期为3.5～4h，口服后达峰时间不到0.3h。主要通过肾小球滤过而排出，肾功能减退者清除较慢，未发现可能影响其吸收的食物或药物。希美加群的抗凝反应具有良好的可预测性，以致于不需要凝血监测。但研究发现持续应用希美加群35天后肝脏毒性风险增加，可导致患者急性肝功能衰竭死亡[14]。

3.新型口服抗凝药物临床应用存在的问题和发展

近年来研制的新型口服抗凝药物具有用法简便、药代动力学特性稳定、不需要常规监测凝血指标、较少受食物和其他药物影响，更好的疗效，更大的安全性，使用更方便等优点而受到关注，推动了TKA术后预防VTE进入新阶段。尽管，目前大规模的临床研究已证实新型口服抗凝药物在预防TKA术后VTE的疗效与传统抗凝药物不相上下，且临床应用方便，安全性可能更佳。但荷兰鹿特丹的ErasmusMC大学医学中心的I.LisanneHolster博士等研究发现，与常规治疗的患者相比，接受新型口服抗凝药物治疗的患者胃肠道出血比例高出55%[15]。再者，大多数新型口服抗凝药物无特异性拮抗剂，一旦发生过量和或出血时，难以评估和逆转，只能采用非特异性的止血方法，例如输注凝血酶原复合物或凝血因子等。

目前,新型口服抗凝血药物的特异性拮抗剂也正在临床试验阶段，我们有理由期待在不远的将来，这些新型口服抗凝血药的进一步发展，将给患者带来更多获益。

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