左西孟旦对缺血再灌注心肌的保护作用

左西孟旦对缺血再灌注心肌的保护作用

王准

王准（天津市第一中心医院麻醉科300192）

【摘要】左西孟旦是一种钙离子增敏剂，能增加心肌收缩力，具有药理学缺血预处理、舒张冠状动脉及全身血管、减少心律失常发生率、减小心肌梗死面积提高生存率等作用，这主要与其Ca2+增敏、开放ATP敏感性K+通道、抑制磷酸二酯酶活性等作用有关，尤其是开放ATP敏感性K+通道的作用在心肌保护中更为重要。本文主要是将其对缺血—再灌注心肌的保护作用及其机制作一综述。

【关键词】左西孟旦缺氧复氧心肌保护

【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）21-0329-02

左西孟旦(1evosimendan，简写Levo)是新一代Ⅱ型钙离子(Ca2+)增敏剂，能够提高心肌收缩力而不增加心肌耗氧量、舒张冠脉及全身血管，在治疗急性心衰等方面具有良好的优越性。心肌缺血再灌注损伤是一种常见的临床病理生理过程，大量研究证明Levo对缺血—再灌注心肌有良好的保护作用[1]，具有很好的临床应用价值和发展前景。

1药理特点

Levo的化学名为(R)-2-[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基Ⅱ亚肼基]丙二腈，为西孟旦消旋复合物的对映结构。Levo在体内广泛代谢，只有极微量以原形经尿和粪便排出[2]。在人体内，Levo通过谷胱甘肽结合途径产生主要代谢物：环式或N一乙酰半胱氨酸或半胱氨酰甘氨酸衍生物，它们均为无活性的中间代谢物[3]。随着血药浓度的升高依次产生Ca2+增敏、开放ATP敏感性K+通道(KATP)、抑制磷酸二酯酶、促进NO合成等作用，此外Levo可降低脑钠素、肿瘤坏死因子a(TNF-a)、丙二醛(MDA)的含量，既具有抗炎抗氧化作用，又可减少炎性因子，如TNF-a、白介素6(IL-6)及减少可溶性凋亡信号分子Fas／fas配体，从而起到增强心肌收缩力、舒张血管、减少心律失常、稳定非细胞内环境等作用[4]。

2左西孟旦对缺血—再灌注损伤的保护作用及机制

2.1Levo增强心肌收缩力，治疗心肌顿抑作用

Levo为Ⅱ类Ca2+增敏剂，能够明显增强心肌收缩力，但由于其不动用钙泵而不增加心肌能量消耗和耗氧量，其Ca2+增敏作用并不直接增加肌钙蛋白C(Tnc)与Ca2+的亲和力，而是能够使Tnc-Ca2+结合物构型的稳定性增强。Levo增强心肌收缩力由于不引起Ca2+通道开放，不增加钙离子内流，也不直接增加肌浆网囊泡摄取Ca2+的能力，所以不增加细胞内Ca2+浓度；其Ca2+增敏作用是钙依赖性的，即在收缩期因细胞内钙浓度的暂时升高而作用最强，舒张期作用较弱[5-]。因此，可防止或减轻Ca2+增敏导致的舒张功能损害及细胞钙超载，从而对缺血再灌注细胞起到良好的保护作用。

2.2Levo缺血预处理作用

预处理作用可分为两个部分：早期预处理和晚期预处理，二者有不同的生物学机制，早期预处理作用强大，与短期生存率有关；延迟预处理作用较弱但更持久，在24h后缺血亚急性期开始起作用，可维持72h[8]。Levo具有ATP敏感的K+通道(KATP)特性，可开放KATP[9]。细胞缺血预处理与两种类型的KATP有关，肌浆网KATP(sKATP)和线粒体KATP(mKATP)。大量的研究已经证明KATP是心肌保护作用的一个重要介质或效应器，它的早期和延迟预处理作用已经在在体动物及离体心脏和心肌细胞上被证明，尽管有很多数据说明sKATP的作用重要，但大多数的数据说明mKATP比sKATP在心肌保护中的作用更重要[10]。Levo激活mKATP通道引起线粒体K+内流，这是其产生心肌保护作用的基本机制。大量的动物实验和临床研究表明Levo具有很好的缺血预处理作用。

MeyerK等[11]用兔心建立离体心脏灌注模型，分别给与0.75mmol/L的Levo和安慰剂，记录各项血流动力学指标。与安慰剂组相比，Levo组增快心率(+18%)、提高冠脉流出量(+52%)、增加每搏输出量(+28%)、左室最大收缩压(+30%)、收缩压的最大升高速率(+36%)、心脏做功(+68%)、收缩压的最小升高速率(+53%)、冠脉血流(+41%)及冠状动脉阻力(-19%)。再灌注期间，Levo组与安慰剂组相比，血流动力学稳定，再灌注早期心律失常的发生率明显降低(levo组:7+/-3%，安慰剂组:25+/-17%;P<0.05)。结果提示，Levo具有很好的预处理作用，能够减轻心肌的再灌注损伤。

L.Tritapepe等[8]对24例择期行冠状动脉旁路移植术(CABG)的病人在施行体外循环前10min分别随机静脉给予24mg•kg-1的Levo和安慰剂。结果表明，与对照组相比，Levo组术后肌钙蛋白I（TnI）浓度降低(P<0.05)，心功能指标升高(P<0.05)，从而证明GABA病人术前短时间持续灌注Levo可减轻心肌损伤，显示出药理学缺血预处理作用。

2.3舒张冠脉及全身血管作用

研究表明，Levo能舒张冠脉及全身血管，增加冠脉血流[11]，同时降低肺循环和体循环阻力，降低后负荷，从而对缺血心肌起到保护作用。Levo舒张血管的机制与多种类型的KATP有关[12]，但其中最主要的为sKATP。

sKATP的结构与mKATP不同，类似代谢感受器，其开放与细胞内代谢产物增多有关，如磷酸激酶、腺苷酸环化酶等，把细胞内代谢与细胞膜电活动联系起来。当心肌缺血时，细胞内ATP分解，cAMP增多，引起sKATP通道开放，细胞膜超级化，动作电位降低，从而减少Ca2+内流和能量消耗，血管平滑肌细胞内的sKATP通道开放则可导致血管扩张[13]。

2.4减少心律失常及提高生存率的作用

Levo有KATP开放、抑制磷酸二酯酶等作用，起作用时不升高细胞内Ca2+、cAMP等致心律失常成分的浓度。大量研究表明Levo能减少心律失常的发生率，加快心肌再灌注后的心功能恢复，提高远期生存率。

PappJG等[14]通过结扎狗的冠状动脉左前降支建立心肌局部缺血模型，分别给与Levo和传统的磷酸二酯酶抑制剂米力农，观察二组心律失常的发生率和对心功能的影响。结果显示Levo能明显减少室早(-63%),室性心动过速(-50%),心室纤颤(-70%),以及心肌异常电活动。此研究指出Levo能提高整体生存率，与米力农相比在心肌局部缺血后能明显减少室性心律失常的发生率。

E.F.DUTOIT等[15]用豚鼠心脏建立体外灌注模型，在缺血期和再灌注期分别给与Levo、多巴酚丁胺、Levo+格列苯脲，并设立对照组。结果显示，不管是在单纯缺血期应用，还是缺血期和再灌注期复合应用Levo，与多巴酚丁胺组相比均能大大减少室速和室颤的发生率（P<0.05），其作用一定程度上可被格列苯脲减弱。提示在此模型中Levo能提高再灌注后的心功能而不增加心律失常的发生率，其作用机制可能与KATP开放，以及其Ca2+增敏而不升高Ca2+浓度有关。但在其随后的研究中，用在体猪心做局部缺血再灌注模型，在冠状动脉结扎前分别灌注Levo和安慰剂，其结果显示虽然在冠状动脉结扎和复灌期间Levo能明显提高心输出量和心肌收缩力，但它同时也升高了心律失常的发生率[16]。

2.5抑制细胞凋亡，减小心肌梗死面积

有很多研究，如LouhelainenM等[17]的研究表明，Levo具有抑制细胞凋亡的作用。Levo还可减少心肌梗死面积,主要与其可开放KATP、增加NO等舒张血管物质的合成、加强缺血危险区域的侧支循环、以及减少能量消耗增加缺血心肌细胞的耐受力有关。

KerstenJR等[18]以狗心建立体外缺血再灌注模型，结扎冠状动脉左前降支前分别给与0.9%生理盐水、Levo、Levo+格列苯脲，结扎缺血60min后再灌注3h。结果Levo能升高左室最大收缩力升高的速率（P<0.05），明显降低左室危险区域的心肌梗死面积，对照组为24%±2%，Levo组为11%±2%。格列苯脲并没用改变Levo的血流动力学效应，但阻滞了Levo引起的减少心肌梗死面积的作用。心内膜下血流几组之间没有明显差异，但无格列苯脲的情况下，Levo能增加心外膜和心肌间侧支血管的灌注。Levo在增加心肌收缩力的作用剂量下，通过激活KATP而起到心肌保护作用，提示Levo对需要增加心肌收缩力同时又存在心肌缺血风险的病人非常有利，应用Levo引起的KATP开放作用在产生心肌保护作用的同时，可能会加强心肌收缩功能。

3结语和展望

目前使用的所有强心药物均通过改变心脏收缩功能而改善血流动力学参数。这些药物都面临着钙超载的危险，而钙超载会导致心律失常并加速心肌细胞的损伤和死亡。Levo克服了这些缺点，并且对预后具有长期的稳定作用，临床应用价值较高。尤其是其在增强心肌收缩力的同时可开放KATP，对于缺血再灌注过程中心肌细胞的保护有着重大的意义，有逐步替代传统药物的趋势。随着对Levo研究的不断开展，有理由相信Levo将会有很好的临床应用前景。

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