DPP4抑制剂在2型糖尿病中应用的研究进展

DPP4抑制剂在2型糖尿病中应用的研究进展

胡群英1莫芳萍2池洁3

胡群英1莫芳萍2池洁3（1西藏民族学院附属医院院长助理712082）（2西藏民族学院附属医院712082；3上海交通大学医学院200025）

糖尿病是全球性严重威胁人类健康的多发性疾病。良好的血糖控制可以减轻及延缓各种严重的微血管和大血管并发症的发生，改善预后。由于糖尿病患者胰岛β细胞功能均进行性丧失及胰岛素抵抗，传统的降糖药物难以长期持续有效地控制血糖，不能有效地阻止胰岛功能的恶化和进展。肠道促胰岛激素(incretin)和二肽基肽酶4抑制剂(dipeptidyl-peptidase-4，DPP-4)的发现另辟蹊径，为2型糖尿病的治疗提供了新的手段。DPP-4抑制剂可有效抑制二肽基肽酶4的活性，阻止内源性胰高血糖素样肽1（glucagon-likepeptide-1GLP-1）的裂解，从而通过促进β细胞分泌胰岛素、抑制α细胞分泌胰升糖素，参与了机体血糖的稳态调节。它们在有效控制血糖的同时，还可延缓胰岛功能的恶化，阻止2型糖尿病的进展[1]。其有效性、安全性和耐受性已被大量的临床试验和循证医学所证实。本文就各种DPP4抑制剂的研究进展做一综述。

1、DPP-4抑制剂的药理学研究

目前，DPP-4抑制剂有十几种，其中5种已于欧美及日本等国上市。虽然其机制相同，但由于它们具有显著的结构异质性而展现了不同的药理学特性，如半寿期，生物利用度，蛋白结合率，代谢及分泌途径等。

1.1西格列汀

西格列汀吸收率约87%，可强有力选择性地抑制DPP-4活性，不受食物影响，半数抑制浓度（IC50）为19nM，在健康受试者中生物利用度为87％，稳态分布容积为198L，一项随机双盲安慰剂对照的临床试验显示，对健康受试者单次给药口服（5-400mg）西格列汀，最高血药浓度出现在2-6小时，其半寿期9-14小时不等与剂量呈轻度反相关，对DPP-4活性的抑制呈剂量依赖性，给药大于50mg时24小时内平均抑制率可达94%[2]。

1.2维格列汀

维格列汀与血浆蛋白结合率为9.3%，IC50为62nM，在健康受试者中生物利用度为85％，稳态分布容积为71L。一项交叉安慰剂对照研究中，给予糖尿病患者口服维格列汀（10-100mgbid）28天，数据显示其口服后1-2小时即可快速吸收，不受食物影响，吸收率约85%，最高血药浓度呈剂量依赖性，由于循环中的维格列汀迅速被清除，半寿期只有1.5-4.5h，因此与其他DPP-4抑制剂相比需要追加用药次数（每天两次）[3]。

1.3沙格列汀

沙格列汀也可长效选择性地抑制DPP-4活性，生物利用度为67%，IC50为24nM。同维格列汀一样，沙格列汀血浆清除率很快，半寿期约2.5小时，而其主要代谢产物M2（BMS-510849）半寿期约3-7小时，也能可逆性抑制DPP-4活性，但抑制率较前者低两倍。给健康受试者单次口服5mg沙格列汀达到最高血药浓度的时间（Tmax）为4小时，其代谢产物的Tmax为2小时，遵循第一药代动力学曲线，且无累积效应。由于沙格列汀同维格列汀一样可与DPP-4形成可逆的共价键结合，解离缓慢，形成长效抑制，因此即使半寿期并不长，但是只需每日一次的剂量即可达到24小时的有效血糖控制[4]。

1.4阿格列汀

阿格列汀是喹啉唑酮类化合物,可与DPP-4非共价键结合。目前只在日本上市,在欧美尚处于III期临床试验阶段。阿格列汀可高选择性地与DPP-4结合，IC50为24nM,给药后24内平均抑制率为80%。2型糖尿病患者单次服药（25mg-800mg）24小时内对DPP-4活性的平均抑制率为74.3%-94%，72小时内为47.5%-83%，呈剂量依赖性。14天后达到稳态，平均最大抑制率为94%-99%，24小时内平均抑制率为82%-97%，GLP-1浓度提高2倍左右[5]。因此，临床上一般选用25mg每天一次的剂量即可。

1.5利拉列汀

与其它DPP-4抑制剂不同的是，利拉列汀血浆蛋白结合率很高，治疗剂量下大于80%，其蛋白结合率呈浓度依赖性，其可与DPP-4稳定结合，即使血浆中的未结合药物已清除仍可保持抑制。2型糖尿病患者单次服用利拉列汀（5或10mg）24小时内对DPP-4的抑制率大于80%，半寿期113-141小时。健康受试者中显示生物利用度为30%，IC50仅1nM，临床一般选用每天一次的剂量，耐受良好[6]。

关于DPP-4抑制剂的代谢：西格列汀74%呈剂量依赖性以原形从肾脏清除，阿格列汀主要以原形从尿液排出，因此肾功能不全可能引起循环中药物浓度增加，当患者合并有肾功能不全应考虑减量。而利拉列汀主要从胆汁经由消化道排泄，肾脏功能对其药物代谢影响甚小，因此肾功能不全的患者首选利拉列汀，且不需调整剂量。维格列汀约50%需要经肝脏CYP450酶水解为无活性代谢物由尿液排出，因此肝肾功能不全者会影响药物代谢，故合并肝肾功能不全时应考虑减量。沙格列汀亦由肝脏CYP450酶代谢，但其产物仍具有DPP-4抑制活性，因此肝功能不全对药效影响较小，但由于原形及代谢产物均由尿液排出，肾功能不全时需要考虑减量[7]。

2、DPP-4抑制剂的临床研究

2.1西格列汀

作为单药或合并用药均在各个临床试验中被证实有效。一项为期24周的双盲安慰剂对照研究中，单药服用西格列汀100mg或200mg可分别使HbA1C下降0.79%和0.94%，空腹血糖分别下降17.1mg/dl和21.3mg/dl，也有效降低标准餐实验的餐后血糖水平。HbA1C基线水平高于9%的患者降幅更明显，与安慰剂对比HbA1C分别下降1.52%和1.50%。同时发现与安慰剂对比HOMA-B指数有所改善，且有明显减重作用，无严重低血糖事件。一项为期三个月多中心研究中，1332名日本2型糖尿病患者接受以西格列汀单药为基础的治疗中，三个月时HbA1C由基线8%下降至7.3%，空腹血糖及餐后血糖分别下降21mg/dl和32mg/dl,LDL较基线下降4.3mg/dl，BMI无明显变化，无严重低血糖事件发生。该实验还证实西格列汀在餐后血糖较高，体重指数较低，病程较短的人群中疗效更明显，提出西格列汀应作为治疗糖尿病的一线药物。作为联合用药，一项为期24周的随机双盲研究显示，与安慰剂对比，单药服用100mg/d西格列汀或联合2g/d二甲双胍可分别降低HbA1C0.83%和2.07%，表明联合用药效果更为显著[8]。

2.2维格列汀

越来越多的研究证明，与安慰剂及其它药物相比,维格列汀单药治疗可显著控制血糖。一项为期24周的临床研究中，分别给予290名初发糖尿病患者维格列汀(50mgqd、50mgbid、100mgqd)或安慰剂对照，结果显示三种剂量维格列汀均可有效降低HbA1C，分别降低0.8%、0,7%和0.9%,基线值大于8%的患者下降更为明显。作为单药治疗，维格列汀降糖效果优于二甲双胍，但并不优于磺酰脲类、噻唑烷二酮类以及a糖苷酶抑制剂，与安慰剂对比，50mg/d的维格列汀不影响体重，而100mg/d的维格列汀有轻微增重效果，但低血糖风险最小，且无明显副作用。作为联合用药，一项24周随机双盲研究表明，在初发糖尿病患者中分别给予维格列汀（50mgbid）和二甲双胍（1000mgbid）、维格列汀（50mgbid）和二甲双胍（500mgbid）、维格列汀（50mgbid）以及二甲双胍（1000mgbid），结果显示HbA1C分别下降1.8%，1.6%，1.1%，1.4%，提示联合方案治疗后空腹血糖下降优于单药治疗，无低血糖事件发生，小剂量联合方案胃肠道反应更小，此外，维格列汀在中重度肾功能不全的患者中也显示了良好的疗效及耐受性[9]。

2.3利拉列汀

利拉列汀无论作为单药治疗或是联合用药均能良好的控制血糖。一项多中心临床研究显示，与安慰剂相比，2型糖尿病患者接受利拉列汀（5mgqd）治疗24周后，HbA1C下降0.69%，基线值大于9%的患者HbA1C下降1.06%，空腹血糖下降1.3mmol/L，餐后血糖较治疗前下降3.2mmol/L，HOMA-B明显改善，无严重低血糖事件发生，轻中度肾功能不全不影响血药浓度。而与伏格列波糖相比，利拉列汀也显示出更好的降糖效果和耐受性。利拉列汀耐受性良好，不良反应较少。一项随机双盲安慰剂对照临床研究中，2型糖尿病患者接受利拉列汀（5mgqd）联用二甲双胍治疗后，HbA1C下降0.5%，低血糖风险相比安慰剂未增加，不影响体重。最近一项为期24周的随机双盲安慰剂对照研究中，791名2型糖尿病患者分别接受利拉列汀（2.5mgbid）联合二甲双胍（500mgbid），利拉列汀（2.5mgbid）联合二甲双胍（1000mgbid），利拉列汀（5mgqd），二甲双胍（500mgbid或100mgbid），安慰剂等五种治疗，结果显示与安慰剂相比HbA1C分别下降1.3%，1.7%，0.6%，0.8%，提示联合用药的降糖效果更明显，低血糖风险不大于单药治疗，且不影响体重，耐受良好[10]。

2.4阿格列汀

作为单药治疗，在一项日本的随机双盲临床研究中，对初发2型糖尿病患者给予阿格列汀（12.5mgqd或25mgqd）或极低热量饮食，3个月后阿格列汀组HbA1C下降1.77%，极低热量饮食组下降HbA1C1.62%，阿格列汀组有16%病人出现轻度低血糖，两组患者HOMA-B均明显升高，都有明显降脂效果，但极低热量饮食组HOMA-IR有所下降，结果显示阿格列汀作为初治方案有效但并不优于饮食控制。越来越多的研究表明阿格列汀与其它降糖药联用可有效提高血糖控制。一项日本的临床研究中，655名初发2型糖尿病患者接受阿格列汀（25mgqd），吡格列酮（30mgqd）或阿格列汀（25mgqd）联合吡格列酮（30mgqd），结果显示HbA1C分别下降1.2%，1.0%，1.7%，提示联合用药效果更显著，且不良反应不多于单药治疗。此外还有研究证明阿格列汀联合吡格列酮可改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能，耐受性、安全性均佳，且不影响体重[11]。

2.5沙格列汀

作为单药初始治疗，568名初发糖尿病患者分别接受沙格列汀（5mgqd）或安慰剂，24周后HbA1C分别下降0.84%和0.34%，沙格列汀组空腹血糖和餐后血糖也明显下降，严重副反应发生率分别为2.8%和1.4%，低血糖发生率为1.8%和0.7%。另一项研究，沙格列汀（2.5mg，5mg，10mg，20mg，40mgqd）与安慰剂比较可使HbA1C降低0.45-0.63%，且不影响体重。作为联合用药，一项为期24周的随机安慰剂对照研究，对于以二甲双胍（>1500mg/d）为基础治疗的2型糖尿病患者加用沙格列汀（5mdqd），与安慰剂对比，HbA1C和空腹餐后血糖均明显降低，副作用发生率相似（42.8%和40.8%），低血糖发生率相同。而试验证实沙格列汀联用噻唑烷二酮类或磺酰脲类降糖效果均显著，且低血糖及副作用发生率与安慰剂相比无显著差异[12]。目前，沙格列汀和二甲双胍合剂已经上市，其降糖效果好，安全性、耐受性均高，可作为一线药物使用。

关于DPP-4抑制剂的不良反应：DPP-4抑制剂均耐受性良好，与安慰剂及其他降糖药相比副作用发生率并无增加，但是由于各种DPP-4抑制剂的结构及药理不同而有所差异。DPP-4还在T淋巴细胞表面表达，这时被称为CD26，可以激活T细胞和调节细胞趋化。在试验前模型中，敲除DPP-4可导致免疫系统的中度异常外，发现CD4+T细胞数量减少，以及IL-4生成减少以及IL-10生成增多等异常。虽然DPP-4在免疫调节中发挥了相当的作用，但其酶活性与免疫调节并不相关，长期使用DPP-4抑制剂的动物中亦没有发现免疫功能异常相关的不良反应。[12]

目前，多种DPP-4抑制剂已被研发，其中上述5种新药已于欧美及日本等国上市。虽然其机制相同，但由于它们具有显著的结构异质性而展现了不同的药理学特性，如半寿期，生物利用度，蛋白结合率，代谢及分泌途径等。因此，应根据各种DPP-4抑制剂不同的化学结构和药理学特性选择合适的剂量和用药次数。尽管DPP-4抑制剂虽有不同的分子结构、不同的药效及药代学特性，但它们皆可有效调控血糖稳态，并可诱导胰岛β细胞增殖、分化、延缓凋亡，且对血压、血脂、体重均有降低效果，可有效减少心血管事件的风险，其耐受性和安全性良好[13]，值得临床推广应用。

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