鼠神经生长因子临床应用研究

鼠神经生长因子临床应用研究

李妍慧1李寿2方崇涛2

（1青海大学附属医院老年二科青海西宁810000）

（2青岛市海慈医疗集团急诊内科山东青岛266033）

【摘要】在所有神经营养因子中，进行了最透彻研究，发现最早的是神经生长因子（NGF），鼠神经生长因子（mouseNGF，mNGF）目前在临床应用最为普遍，对其进行的研究有重要临床和理论意义。本文主要就鼠神经生长因子的结构、功能及临床应用研究进行了综述。

【关键词】鼠神经生长因子临床应用研究

【中图分类号】R714【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）31-0065-02

Liyanhui.DepartmentofthesecondGeriatrics,QinghaiUniversityAffiliatedHospital,Xining810000,China

NGF是一种多肽链，普遍存在于各类哺乳动物体内，最初是由毒蛇毒腺中分泌的液体分离，随后得知以成年雄性小鼠的下颌下腺中最多，存在形式为α2β2γ2复合体，其中最具有NGF生物学活性的部分为β亚基，也被叫做β-NGF，以及mNGF[1]。mNGF从小鼠颌下腺中提取，沉降系数2.5S，分子量13.5KD，比活性≥22.5万AU/mg蛋白[2]。随着对mNGF的研究深入，其在临床上的应用越来越广泛，现将mNGF的临床应用现状作一综述。

1.mNGF的结构与功能

γ-NGF亚基在小鼠颌下腺中与β-NGF组成复合物可以对proNGF的C-末端以及N-末端的Arg残基进行处理，加速形成成熟NGF以及中间产物。6个半胱氨酸残基存在于成熟NGF链内，能够有3对链内二硫键对应生成，NGF具有活性必须依赖于二硫键的生成[3]。成熟的NGF能够对中枢以及周围神经元的发育产生调节作用，促生成进神经元及其分解变化。NGF可以对成熟的神经元产生营养作用，使其正常功能得到维续，加速生成轴突，对轴突的伸展方向起到决定作用，同时还与损伤神经的自我保护、再生以及功能修复紧密相关，可维持交感神经和感觉神经的生存，促使大脑发育。

2.mNGF的临床应用

2.1面神经

面神经病变最多见的是特发性面神经麻痹，又称为面神经炎或贝尔麻痹，属于周围神经病变。特发性面神经麻痹若未能尽早得到有效治疗，10%～25%的病患会在不同程度影响面神经功能，如面肌痉挛、鳄鱼泪综合征等，给病患带来心理和社会交际上的障碍[10]。王峥等[11]研究发现使用NGF组的肌电图CAMP波幅较普通治疗组有显著改善，R1潜伏期较普通治疗组显著减短，在普通治疗的基础上加用mNGF可显著增强面神经炎的疗效。尹凌雪等[12]研究认为mNGF可促使神经细胞内的钙离子向细胞外释放，从而造成神经细胞紧张性升高，兴奋性减低，促使血管强力扩张，增大血液流量，并通过对皮肤和肺的成纤维细胞修复使神经病损后的肌梭细胞分解变化，所以对外伤性面神经麻痹治疗效果明显。

2.2脑损伤

外伤导致的神经系统常见疾病如脑外伤、脑肿瘤术后、脑出血等均会导致脑水肿、脑缺血、脑缺氧、颅内压增高等变化并引发相应疾病，形成脑组织损伤和神经功能不能正常发挥。张世晓[17]等认为神经细胞活化剂在脑损伤的病理修复中有重大意义，关键在于：①抗自由基作用：NGF通过增添过氧化氢酶、超氧化物歧化酶等自由基清除剂的活性，对减轻神经元损伤有重要意义；②阻抑兴奋性氨基酸的神经损害：NGF可减轻与兴奋性氨基酸损害反应相关的小脑细胞凋亡，对神经细胞有护卫意义；③稳定细胞内Ca2+水平：NGF能保持细胞内自由Ca2+的数量来防御缺血的损伤；④抑制神经细胞凋亡：NGF能显著降低脑缺血/再灌注后细胞凋亡的出现，降低神经系统损害，对受到损害的神经元起到全方位且长效的保护效果。胡继良[18]等开展临床探索发现NGF治疗重型颅脑损害安全有效，能降低中重型颅脑损害病患NSE，有利于颅脑损害病患的恢复，提高病患的生活水平，促使疾病恢复良好。

2.3脊髓损伤

临床的难题是治疗外部伤害引起的脊髓损害，在慢性期没有有效治疗方法，神经修复学干预策略改变了这一情况，药物治疗成为了大量学者研究的重点。神经修复营养药物能够保护损害的脊髓神经，加快神经再造、促进效能复原的作用[22]。GM1是内源性营养因子的前体增强剂，临床探究证明GM1可以通过脊髓损害后微管相关蛋白-2表达的方法增强的利用加快修补恢复脊髓损害后残余神经元以及动物运动效能[23]。NGF能够有助于再造脊髓损害后的神经，有利于效能复原。实践证实，注射NGF入蛛网膜下腔能够使内源性神经干细胞数量增加，令其分解变化向运动元方向，有助于运动效能复原以及神经发生[24]。NGF还可以大鼠脊髓损伤模型白质轴突数量的增加，促进运动效能的修复[25]。

2.6骨损伤

骨折是最常见的外伤性骨损伤，骨折愈合是复杂且特殊的创伤自我修复的过程，在此过生长因子以及转化生长因子-β。刘子卉[26]通过病例研究发现mNGF能促使骨痂形成，减短骨骼修补恢复时间，且无显著副作用，稳定且效果显著，主要作用机制为：①加快生成骨折端血管，在修补骨骼恢复期间的血肿机化期，生成血管影响主导骨折愈合效果；②引导神经向骨痂内长入，降钙素基因相关肽从神经纤维放出后能够通过骨间质细胞分解变化以及细胞出现有丝分裂的利用而加速形成骨；③骨痂中的NGF能够联合其受体，有效传达细胞间分解出的某些特殊化学物质，实现的磷酸化加快骨细胞代谢；④加快骨组织摄取VD3的摄取，加速钙吸收，使血钙浓度增高，间接加快形成骨；⑤加快胶原蛋白表达，胶原蛋白密切联系软骨骨痂转变为骨性骨痂，胶原蛋白的分泌以及吸收会对骨痂骨化愈合情况形成影响；⑥骨折愈合中的炎性介质和细胞进行调整，减少炎症反应，加快愈合骨折。

3.总结及展望

多数神经疾病都有不同的病发情况，但是最终都会造成损伤，因此大部分用于治疗的方法都比较类似，治疗的机制有保护、再造、激活、微环境变化、替代、免疫调节等方面，神经营养能够使神经抗病力增强，还能够修补恢复力的。神经营养因子可以使神经变性以及神经损伤疾病治疗的成效明显提升[22]。综上，mNGF的临床应用范围广泛，最早上市销售的是未名生物医药有限公司生产的注射用鼠神经生长因子（恩经复），上市至今安全性高，疗效显著。分析目前的使用情况，主要不良反应为注射部位疼痛，另外还会偶尔出现转氨酶升高、结膜充血、或者荨麻疹等，未见严重不良反应报道。考量鼠源病毒污染以及异质抗原性的可能性，大部分发达国家禁止人用生物制品治疗性药品使用提取于动物组织的成分，因此最后还是会使NGF生产转为使用基因工程手段，不过存在比较大的开发难度[5]。所以目前在我国，mNGF仍有很大的开发空间和应用空间。

【参考文献】

[1]韩春梅，史新昌，徐莉，等.鼠神经生长因子国家标准品的研制[J].中国生物制品学杂志，2015，28（7）：698-706.

[2]孙立保.鼠神经生长因子临床应用研究[J].医学理论与实践，2011，24（13）：1538-1539.

[3]徐莉，饶春明.神经生长因子的研究进展[J].中国生物制品学杂志，2014，27（1）：131-134.

[4]杨琦，李存保.神经生长因子功能和应用的研究进展[J].疾病监测与控制杂志，2014，8（6）：381-382.

[5]沈丽，王妍.神经生长因子的研究及应用进展[J].微生物学免疫学进展，2015，43（6）：48-52.

[6]张晓娟，冯小迪，陈剑秋，等.鼠神经生长因子治疗突发性耳聋疗效的Meta分析[J].现代药物与临床，2016，31（4）：547-550.

[7]刘新红.弥可保治疗急性特发性面神经麻痹的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志，2011，14（11）：92-93.

作者简介：李妍慧（1990.08—），女，汉族，籍贯：山东莱芜，硕士研究生，住院医师，研究方向：老年病、全科医学。

李寿（1980.10—），男，籍贯：山东青岛学历;本科青岛市海慈医疗集团急诊内科主治医生

方崇涛，籍贯：山东青岛学历;本科，青岛市海慈医疗集团急诊内科主治医生