多发性骨髓瘤的诊治进展

多发性骨髓瘤的诊治进展

张金凤1何明生2

张金凤1何明生2

（1云南省肿瘤医院云南昆明650000）

（1昆明医科大学第三附属医院血液科云南昆明650000）

【摘要】多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞疾病，早年由于诊断技术的落后及患者临床表现不典型导致该病的误诊率及漏诊率居高不下，近年来随着各种新的诊疗技术的开展，多发性骨髓瘤的检出率较前有明显提高，误诊率及漏诊率减少。本文旨在对多发性骨髓瘤临床表现、诊断标准的变迁以及多种综合治疗方法作一综述。

【关键词】多发性骨髓瘤；单克隆免疫球蛋白；造血干细胞；移植；硼替佐米；沙利度胺

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2015）21-0011-03

【Abstract】Multiplemyelomaisakindofmalignantplasmacellsdisease,earlybecauseofthelagofdiagnostictechniqueandclinicalmanifestationsofpatientswithatypicalleadstohighrateofmisdiagnosisandmisseddiagnosisofthedisease,inrecentyearswiththedevelopmentofthevariousnewdiagnostictechniques,thedetectionrateofmultiplemyelomaisobviouslyenhancedcomparedwiththeprevious,themisdiagnosisrateandmisseddiagnosis.Thispaperaimedtomultiplemyelomaclinicalmanifestation,diagnosticcriteriaofchangeandavarietyofcomprehensivetreatmentmethod.

【Keywords】Multiplemyeloma;Monoclonalimmunoglobulin;Hematopoieticstemcells;Transplant;Bortezomib;Thalidomide

MM是恶性克隆性浆细胞疾病，常常伴有单克隆异常免疫球蛋白及其轻链片段（M蛋白）增多，从而引起贫血、骨质损害、肾功能不全以及反复肺部感染等临床症状。MM多发生在50～70岁之间的中老年人，男女比例接近[1]，也是继淋巴瘤后第二常见的血液系统恶性肿瘤，MM占所有恶性肿瘤1%，占血液系统恶性肿瘤10%[2]。目前中国发病率约为1/10万，欧美国家约为4/10万。本病病因及发病机制尚不清楚，可能与感染、电离辐射及遗传因素有关[3]。近年针对骨髓瘤细胞遗传学，分子生物学及骨髓微环境的研究正在日益增多。

1.临床表现

MM的临床症状是由于骨髓瘤细胞骨髓浸润、血或尿中产生M蛋白以及髓外侵犯共同的结果[4]，但这些症状大多数都是非典型的。（1）贫血：贫血是MM最常见的临床表现。疾病早期可为轻度贫血，晚期几乎所有患者都会出现重度贫血。贫血可能与恶性浆细胞抑制正常造血组织；促红细胞生成素（EPO）分泌减少；多发性骨髓瘤的微环境更适合骨髓瘤细胞的增殖，从而抑制骨髓红系造血等[5]有关。（2）骨痛，骨质疏松，病理性骨折：骨痛部位主要是以腰背部最为常见，早期为轻度，间歇性，随着疾病的发展，疼痛多为剧烈，持续性的，负重，运动，呼吸后加重，休息或治疗后有所缓解。骨髓瘤细胞可引起骨质疏松，骨质含量减少，严重者可在疾病病程中出现病理性骨折，骨折碎片可压迫神经，轻者会有肢体末端麻木、大小便失禁等症状，重者还可出现截瘫[6]。有研究表明MM的骨病是成骨细胞与破骨细胞活性失衡导致的[7]。（3）感染：反复感染目前也是导致患者死亡主要原因之一，是由于正常多克隆免疫球蛋白分泌减少，MM分泌的单克隆免疫球蛋白增多但缺乏免疫活性导致，感染部位以呼吸道最常见，其次为消化道和泌尿道。（4）肾功能不全：主要原因包括大量游离轻链在肾小管沉积，高血钙及高尿酸血症的尿酸结晶沉积等原因引起肾小管变性、坏死。出现肾功能不全，常常提示疾病已进展到晚期[8]。（5）高钙血症和高尿酸血症：由于骨骼破坏，大量钙盐释放入血，肾小管排泄减少，引起高钙血症；骨髓瘤细胞分解产生尿酸增高，而肾脏排泄尿酸减少，此外接受放化疗的患者，由于大量骨髓瘤细胞被破坏，可导致血尿酸增高，可引起急性肾衰竭。（6）部分患者在病程中还可出现高黏滞综合征，淀粉样变性以及髓外浆细胞瘤等表现，国外研究发现MM患者髓外浸润>70%，肝浸润为26%～46%，但肝浸润出现临床症状的患者却非常少，大部分患者都是通过尸检才得以发现[9]。

2.诊断

2.1实验室诊断

（1）红细胞及血红蛋白贫血多为正细胞正色素性贫血，也可为小细胞低色素性贫血。外周血涂片示成熟红细胞的形态大致正常，但红细胞的排列呈緡钱状。（2）白细胞多数患者外周血白细胞计数正常，可见少量骨髓瘤细胞，数值一般少于5%，如果外周血骨髓瘤细胞>20%，或>2×109，则诊断为浆细胞白血病[10]。（3）血小板早期可增高，晚期瘤细胞浸润骨髓，导致正常造血细胞抑制。（4）血单克隆免疫球蛋白M蛋白[11]的定性及定量试验包括血清、尿蛋白电泳；血清免疫球蛋白定量；血清总蛋白和白蛋白定量检测；血、尿轻链定量；24小时尿蛋白电泳；免疫固定电泳及血清游离轻链等检查[12]。（5）β2微球蛋白乳酸脱氢酶（LDH）C-反应蛋白碱性磷酸酶反应该疾病预后的重要指标。（6）骨髓穿刺细胞学检查这是诊断MM非常重要的方法之一，正常人骨髓中也可出现原浆、幼浆细胞，但数目比较少，MM患者原、幼浆细胞者不仅数目多且形态异常。（7）骨髓活检通过骨髓病理切片不仅能够观察到造血组织，还可同时观察到基质和骨的改变。

2.2影像学诊断

（1）X线检查：为MM早期检查最常用的方法。最常见受累骨骼包括颅骨、脊柱、肋骨、骨盆等。骨髓瘤的X线表现主要为溶骨性破坏，骨质疏松和骨骼肿块，对于病灶较少或病灶部位特殊，此时X线不再适用。（2）CT检查：可以发现常规X线检查不能发现的小溶骨病灶，对组织及肿块分辨率高于X线[13]。（3）MRI检查：可以显示出髓腔情况，MRI可在X线、CT发现骨质破坏之前，早期检出骨髓内的病变情况，直接评估骨髓受浸润的程度，为评价骨髓病变的一种最佳影像学检查方法[14]。（4）PET/CT：可以识别骨髓瘤患者的高危因素，但对于一些微小溶骨性病变仍存在假阴性及假阳性可能[15]。

3.诊断标准

Durie和Salmon[16]，WHO[17]及NCCN[18]三种诊断标准的变迁对MM患者诊断及治疗有重要指导作用。是需要密切随访或是积极治疗，有无疾病过度治疗或是治疗不足这些问题长期存在于临床治疗中。由于诊断技术的发展，MM的诊断已从单纯细胞形态学转换为细胞生物学与临床结合综合诊断标准，使得接受治疗的人群范围同样发生变化，为临床医生在诊治该病时提供了重要参考依据。

4.临床分期

Durie和Salmon[19]及国际分期标准（ISS）[20]是临床上常用的MM分期系统。两者都能反映肿瘤负荷及预后，但两者各有侧重，前者更偏重肿瘤负荷而后者则更多是偏重预后。因此单用一种分期系统很难囊括临床上所有患者，但就目前而言ISS系统已被国际广泛认可，成为制定治疗方案的一种可靠依据。

5.治疗

5.1化疗

（1）选用造血干细胞移植化疗：对于年龄<65岁，一般情况较好拟行自体/异基因造血干细胞移植的患者，移植前通常经过4～6个疗程的诱导治疗后可达最大缓解。目前推荐诱导方案为以硼替佐米和沙利度胺为基础的化疗方案如BD、BCD、PAD、PRD等，VAD方案（长春新碱（VCR），阿霉素（ADM），地塞米松（DEM）组成）血液性毒性较大，需要经过中心静脉通路，容易出现导管相关感染和血栓，现在应用较少[21-24]。对于拟行造血干细胞移植的患者来说化疗方案的选择应尽量避免会对干细胞造成损害的如烷化剂及亚硝基尿类。造血干细胞移植一般选在诱导治疗后的1年内进行，获得CR后预计有可能在短时间内复发的患者应尽量在复发前进行。随着新药的出现，大剂量化疗联合造血干细胞移植的开展，MM的缓解率及生存质量得到明显提高，但至今为止MM仍然是无法治愈的疾病，因此移植后的维持治疗已逐渐被提上日程。目前临床推荐的维持治疗药物有沙利度胺、干扰素、糖皮质激素，硼替佐米等，化疗不作为常规推荐维持性治疗方案[25-26]。

（2）不接受造血干细胞移植的化疗：选用的化疗方案可以与移植前的诱导方案一致。其他一线化疗方案如MP、VAD等[27]，对于那些一线治疗失败的MM患者，常用二线药物包括：甲泼尼龙、顺铂、依托泊苷、米托蒽醌、阿糖胞苷等。

5.2放疗

放疗是治疗MM一种重要手段，但由于放射线照射对组织的损伤是永久的，不可逆性的，而且随着化疗，手术等新技术的开展，放疗在MM的地位逐渐下降，适应范围也日益缩小。

5.3免疫治疗

随着大剂量化疗，造血干细胞移植以及沙利度胺和硼替佐米等药物的应用，疗效不断提高，但绝大多数的MM仍然存在复发进展风险，这是由于体内的微小残存病（MRD）。免疫治疗是指激发和增强宿主的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的治疗方法，包括细胞免疫治疗、体液免疫治疗、克隆抗体、针对细胞因子的治疗及靶向基因治疗[28-29]。

5.4手术治疗

MM会引起骨痛、病理性骨折、截瘫及骨骼附近软组织肿物等，大部分患者通过放疗和（或）化疗能够缓解，但对于病理性骨折以及存在神经功能压迫等症状的患者，应选择外科手术治疗。手术的目的并不是为了治愈本病，而是起辅助作用，提高患者生活质量。在手术之前应严格评估患者一般情况，适应症，禁忌症及术式选择[30]。

5.5支持治疗

MM患者易出现感染、贫血、肾功能不全及骨病等并发症，支持治疗如输注悬浮红细胞纠正贫血，抗感染治疗，双磷酸盐抑制骨痛等能够降低肿瘤负荷，控制疾病并发症和改善预后。

6.总结

MM是来源于浆细胞的恶性肿瘤，由于起病隐匿，临床表现多不典型，极易误诊，随着大剂量化疗联合造血干细胞移植，沙利度胺，硼替佐米等新药问世，该病的缓解率及患者的生存质量得到很大提高，但因体内微小残存病，造成了绝大多数患者仍有复发进展风险，因此很多其他的新药正在早期的临床试验中，治疗MM的药物会不断增多。这同时也对我们临床医生提出了更高的要求，准确全面评估患者病情，选择合适治疗方案，不仅要延长患者生存期更要提高生活质量。

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