钙调神经磷酸酶介导的心肌肥大的机制研究进展

钙调神经磷酸酶介导的心肌肥大的机制研究进展

许静静

许静静（安徽省中医院医疗质量管理科安徽合肥230031）

【摘要】压力超负荷不仅使心肌细胞肥大,同时伴有神经内分泌系统的激活。多种神经体液因子如ET、AngⅡ、醛固酮等含量升高，一方面维持心功能，另一方面成为刺激因素和介导因素，激活分子间的信号传递而诱导心肌细胞肥大并最终发展成心力衰竭。细胞内钙离子浓度升高或对钙离子敏感性增强是外界刺激和/或内在功能缺陷所致心肌肥大发生发展的重要环节。这些体液因子作用的共同特征都是引起细胞内钙离子浓度升高。而与之密切相关的钙调神经磷酸酶（calcincurin,CaN）信号转导系统，在机体信号传递网络中处于非常关键的位置。心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、功能和表型的变化。尽管临床上人们很早就认识了心肌重构,但直到近几年人们对心肌重构的分子机制才开始有所认识。虽然致心肌重构的各种刺激因素不同,但是心肌重构的分子机制却相似,即心肌细胞体积增大、蛋白合成增加、心肌成纤维细胞肥大增殖、心肌细胞坏死及凋亡。心肌细胞上存在着大量的受体，它们接受外界信息物质，把细胞外信号转导到细胞内，同时启动了信号转导通路，最后诱导或抑制新的蛋白质合成或是促进某些基因的异常表达而致心肌重构。钙调神经磷酸酶(CaN)引起心肌重构的信号转导通路与心肌重构的发生紧密联系。

【中图分类号】R313【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）25-0348-02

1钙调神经磷酸酶信号通路参与钙激动剂介导的心肌细胞肥大

Olsen和Molkentin[1]报道心肌细胞内存在一条新的致心肌肥厚的信号通路,即钙调神经磷酸酶(CaN)活化T细胞核因子(NFAT3)信号通路,可活化心肌细胞肥厚的多种基因,而细胞内([Ca2+]i)升高是启动这条信号通路的起始信号[2]。研究表明心肌细胞内游离钙([Ca2+]i)浓度的增加对心肌细胞的生长起重要作用,它通过激活心肌细胞内存在的一条新的致心肌肥厚的信号通路[1],即Ca2+敏感的CaN(钙调神经磷酸酶)-NFAT3(活化T细胞核因子)(CaN-NFAT3)信号通路,而促进心肌细胞肥大。杨永建等用血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激心肌细胞外Ca2+的跨膜内流,雷尼丁(RY)和三磷酸肌醇(IP3)刺激心肌细胞内贮Ca2+的释放,探讨不同来源的[Ca2+]i在CaN-NFAT3信号通路介导的心肌肥大中的作用。

2钙调神经磷酸酶信号通路在内外源性ALD诱导心肌肥大中的作用

醛固酮(ALD)是肾上腺皮质分泌的一种盐皮质激素,其作用是调节水盐代谢。近年发现内源或外源性ALD能够对心肌肥大产生重要影响。近年来，许多报道显示ALD在诱导心肌肥厚反应进程中发挥了重要作用，研究发现通过给予醛固酮受体抑制剂-螺内酯，则可以显著抑制心肌肥厚反应的发生由于ALD对钙离子的调控是影响心肌肥大纤维化的关键之一,而在心肌肥大的信号转导途径中,钙调神经磷酸酶(cal-cineurin,CaN)又是与钙离子促进心肌肥大紧密相连的关键点之一。因此ALD诱导心肌肥大纤维化与CaN可能存在紧密联系。Takeda等[3]在研究CaN抑制剂阻滞盐皮质激素诱导的心肌肥大过程中发现,给Wistar-Kyoto大鼠高盐饮食并予ALD脑室注入诱导出心肌肥大。心肌中CaN及其mRNA表达均明显增加;而应用CaN抑制剂CsA或FK506能够明显抑制心肌肥大。因此CaN可能是ALD诱导心肌肥大的信号转导途径之一。

3钙调神经磷酸酶在血管紧张素Ⅱ介导的心肌肥大中的作用

血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)具有心肌细胞生长因子样作用,是致心肌肥大的重要体液因素之一,胞内Ca2+浓度升高是AngⅡ致心肌细胞肥大的中心环节。符桂民等研究发现在培养的新生大鼠心肌细胞上,观察AngⅡ对培养心肌细胞CaN活性的影响,以及抑制CaN活性对AngⅡ刺激的心肌细胞[3H]-亮氨酸掺入的影响。结果显示,AngⅡ(10~1000nmol•L-1)可以浓度依赖地刺激心肌细胞CaN活性增加;应用CaN特异性抑制剂-CsA可明显抑制AngⅡ刺激的心肌细胞[3H]-亮氨酸掺入增加,提示CaN的活化可能在AngⅡ刺激的心肌细胞肥大中起重要作用。

结语

通过对各种刺激信号与钙调神经磷酸酶之间关系的研究发现钙调神经磷酸酶（calcincurin,CaN）信号转导系统，在机体信号传递网络中处于非常关键的位置。对CaN作用机制的深入研究,不仅有助于研究免疫抑制剂治疗时心血管毒性的机理,而且对探讨正常心血管功能调节机制,进一步认识心血管疾病的发病机理均有重要意义。

参考文献

[1].何昆仑,郑秋莆,牟善初等.自发性高血压大鼠心肌肥厚和心肌MAPK、AngⅡ的关系[J].生理学报,1998,50(5):539-542.

[2].常连庆，谢晓华.醛固酮诱导心肌肥大的机制.高血压杂志，2003,11（5）：415-416

[3].TakedaY,YonedaT,DemuraM,etal.Calcineurininhibitionatenuatesmineralocorticoid-inducedcardiachypertrophy[J].Circulation,2002,105(6):677-9.

[4].许松等.钙调神经磷酸酶在血管紧张素Ⅱ刺激的心脏成纤维细胞增殖中的作用.生理学报,2000,52(4):305-307

[5].杨永健,张鑫等.钙调神经磷酸酶信号通路参与钙激动剂介导的心肌细胞肥大.中国英语生理学杂志2001:，17（3）275