铜陵市169例银杏内酯注射液使用安全性评价

铜陵市169例银杏内酯注射液使用安全性评价

1袁孔现，2项琪琪

（1铜陵市人民医院药学部安徽铜陵，244000；

2铜陵市药品不良反应监测中心安徽铜陵，244000）

摘要：目的：探讨银杏内酯注射液所致不良反应的特点，为临床安全用药提供依据。方法：利用国家药品不良反应监测系统的统计功能及Excel筛选的方法对2016年以来铜陵市药品不良反应监测中心收集的银杏内酯注射液ADR/ADE报告表进行统计和分析。结果：发生ADR/ADE的男女比例为1:1.17，无显著性差异，65岁以上年龄患者发生率占47.93%；82.22%不良反应发生在用药60min内；皮肤及其附件损害报道最多。结论：银杏内酯注射液所致的ADR/ADE可累及机体多个系统/器官，严格按照药品说明书用药，注意ADR/ADE监测，警惕药品不良反应发生，保证合理用药。

关键词：银杏内酯注射液；安全性评价；不良反应

银杏内酯注射液主要成分为白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C[1]，辅料为甘油、乙醇。性状为无色或浅黄色澄明液体。具有活血化瘀、通经活络的作用，临床主要用于轻中度脑梗塞恢复期瘀血阻络症[2]。随着临床应用银杏内酯的范围不断扩大，使用银杏内酯注射液后出现的不良反应也日渐增多。副反应的出现，严重的影响治疗效果，本文就对银杏内酯注射液导致不良反应的相关因素进行探讨，现将相关情况汇报如下。

1资料与方法

资料来源于铜陵市药品不良反应监测中心2016年以来收集的169例银杏内酯注射液ADR/ADE报告表。利用国家药品不良反应监测系统的统计功能及Excel筛选的方法，对损害的器官及ADR/ADE临床表现进行规整，对给药途径及使用剂量、稀释溶媒、ADR/ADE发生时间等进行统计和分析。

2结果

2.1患者基本情况

169例银杏内酯注射液ADR/ADE报告中患者年龄从17岁到86岁，其中男性78例，女性91例，见表1、表2。

2.2损害的器官及不良反应临床表现

银杏内酯注射液不良反应病例中涉及多个系统器官损害，主要是皮肤及其附件损害、全身性损害、呼吸系统损害。结果见表3。

2.3给药途径及使用剂量

由表4可见，静脉滴注是银杏内酯注射液给药的主要途径，占98.22％，使用剂量和稀释溶媒见表5，表6。

2.4ADR发生时间

169例银杏内酯注射液ADR发生时间统计见表7。

3讨论

3.1性别与年龄

从表1、表2的数据来看，发生ADR的男女比例为1:1.17，无显著性差异。患者年龄＞65岁的患者占47.93%以上，这一方面是因为银杏内酯注射液常用于老年患者易发的心脑血管疾病[3]，如冠心病、脑栓塞等；另一方面是因为老年人肝肾功能减退，对药物的代谢能力减弱[4]，靶器官对某些药物作用的敏感性增高，药效阈值变窄，对药物的敏感性和耐受性不同于青壮年，因而易发生药物蓄积而引起ADR；且老年人存在的原患疾病多、用药复杂和营养欠佳等因素均能诱发ADR/ADE。因此老年人应谨慎使用银杏内酯注射液。

3.2累及系统及器官

银杏内酯注射液所致ADR/ADE可累及机体多个系统/器官，主要为皮肤及其附件损害、呼吸系统损害、全身性损害、中枢及外周神经系统损害、血管刺激作用[5]等。银杏内酯注射液内的成人银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C为大分子物质，它们既具有免疫原性，又具有免疫反应性，进入血液，刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，容易诱导过敏反应的发生[6]。大分子物质与患者全身性损害具有一定关联性，是导致一些严重不良反应的直接原因。银杏内酯注射液具有扩张血管的作用，因此在用药过程中可能会引起循环系统反应，如静脉炎、心悸等；神经系统等反应，如头晕、头痛等。

3.3不良反应与发生时间

银杏内酯注射液引起的不良反应多为速发型。本文研究中有79.29%（134/169）患者的不良反应是在用药60min内发生的，且用药10min内出现不良反应的情况更为集中，占比最高，达45.56%（77/169）。因此，使用银杏内酯注射液时，在用药的初始60min为重点监测时间，发现异常应立即停药并采取相应措施，以最大限度地降低用药风险。本研究发现尚有少数不良反应发生在用药后的1天时间，因此应用银杏内酯注射液之后不良反应的发生不只是在用药早期出现，可以在整个用药过程中发生。临床用药中要在患者的整个用药过程中进行严密的观察。

3.4用药溶媒

说明书要求银杏内酯注射液溶媒使用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液，住院医师可依据自己的给药习惯和患者治疗要求合理选择。比如，考虑某些患者患有糖尿病，不宜使用葡萄糖注射液作为溶媒，可用0.9%氯化钠注射液作为溶媒使用。研究表明，银杏内酯注射液与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液配伍后，外观、性状差别不明显，都可以很好地使用，从调查结果也可发现，两种注射液的配伍引发的不良反应无明显差别（见表6）。

3.5处方组成及生产工艺

银杏叶富含萜内酯、黄酮类化合物、氨基酸、维生素和矿物质等多种成分。药理研究表明，银杏叶主要的活性成分为黄酮类化合物和萜内酯[7]。临床研究表明，黄酮类化合物具有较好的抗氧化、抗自由基、抗微生物、抗肿瘤等作用，并对神经系统具有保护作用。银杏内酯可选择性抵抗血小板活化因子，对心血管、脑血管、动脉硬化、高血压等疾病具有特殊的疗效。德国Schwabe公司是最先利用溶剂萃取技术生产标准银杏叶提取物(EGb761)的企业，其中银杏黄酮＞24%，内酯＞6%，以金纳多®和舒血宁注射液[8]为代表药物。成品制剂存在的主要问题是有机溶剂萃取具有残留量大、污染等缺点，不良反应较大。乙醇具有绿色无毒、可再生等诸多优点，近年来多用于银杏内酯（银杏酮酯）的提取工艺研究中。银杏鲜叶经乙醇粗提，双氧水降解，再经乙酸乙酯提取、碱洗和活性炭吸附提取精制银杏内酯，并经反向色谱柱去除银杏酸，最终得到药用级别的银杏内酯产品[9]。银杏内酯注射液除含主药成分银杏内酯A、银杏内酯B[10]、银杏内酯C外，尚含有少量提取溶剂乙醇，这些物质都容易引起不良反应，特别是对于乙醇过敏的患者。

3.6应遵循中医理论应用中药注射剂

采用现代制剂方法研制的中药注射剂既保留了传统中药的特点，又强化了现代制药工艺优势，明确了药物治疗适应症并增强疗效。银杏内酯注射液功能主治为活血化瘀、通经活络。用于中风病（轻中度脑梗死）中经络恢复期瘀血阻络症[11]，有半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩、肢体麻木等症状可使用银杏内酯注射液。生产厂家应根据中医药理论完善说明书的功能主治，临床医师需要严格依据患者情况辩证用药，保证治疗效果，同时减少银杏内酯注射液ADR的发生。

4结论

本文通过对银杏内酯注射液在使用过程中存在的药品不良反应分析，建议:①稀释应该严格按照要求配置，不得随意改变稀释浓度和稀释溶液用量，配药后应坚持即配即用，不宜长期放置；②单独使用，严禁混合配伍，禁止与其他注射剂混合滴注，并谨慎联合用药；③严格掌握用法用量及疗程，不超剂量(＞10ml)、过快滴注(＞60滴/分钟)和长期连续用药(＞14d)；④对乙醇耐受差者，孕妇及哺乳期妇女、儿童以及75岁以上的老年人，合并有严重心、肝、肾疾病者，有出血倾向者慎用；⑤-孕妇及哺乳期妇女禁用，对乙醇、甘油过敏者禁用。医生用对医嘱辨证用药;合理配伍；严格按照说明书用药;重视患者个体差异，如患者过敏史情况等。药师审核好医嘱，做好患者用药教育，对药物的性能、作用机制、用量用法、使用注意以及可能发生的不良反应应了解。护士严格执行医嘱，配液时，对用法用量等进行认真复核;配药操作规范。注意现配现用；控制好滴注速度，加强用药监护与应急抢救准备。生产企业应改进生产工艺，提高检验标准，将白果酸限量作为检验项目控制等；运输部门应保证安全转运、避免过度颠簸、摇晃，医院药品贮存也应进行安全贮放药品，保证药品使用安全。

参考文献：

[1]秦建平，吴建雄，潘有智，等．HPLC-ELSD法测定白果中银杏内酯A、银杏内酯B和银杏内酯C[J]．现代药物与临床，2016，31（2）：155-157．

[2]刘红霞，陈志恒，孙世光．银杏内酯注射液临床使用合理性与安全性再评价[J]．中国临床药理学杂志，2016，32（10）：930-932．

[3]田青亚，巩丽丽．银杏内酯研究进展[J]．中南药学，2016，14（8）：838-841．

[4]黄平，周兴卓，毛坤军，等．银杏内酯药代动力学及其剂型的研究进展[J]．广州化工，2017，45（18）：3-5．

[5]张德波，罗洁，邓莎．银杏内酯注射液血管刺激性作用研究[J]．中国药品标准，2017，18（2）：103-106．

[6]黄凤娇，吴森，王平慧，等．银杏内酯B注射液的大鼠致畸试验研究[J]．毒理学杂志，2017，31（5）：391-392．

[7]秦建平，吴建雄，潘有智，等．HPLC-ELSD法测定白果中银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、［J］．现代药物与临床，2016，31（2）：155-157．

[8]王群，孙立军，孙世光．舒血宁注射液临床使用合理性与安全性再评价分析[J]．中国临床药理学杂志，2017，33（16）：1594-1596．

[9]邵婷婷．银杏酮酯的提取分离技术研究进展[J]．中国现代中药，2016，18（3）：396-400．

[10]余启枝，王政荣，张同辉，等.注射用银杏内酯B毒性试验研究[J].中国药师，2011，14（11）：1629-1632.

[11]兰炜.银杏叶的药理作用研究[J].海峡药学，2010，22（9）：