血小板活化及血栓形成与磷脂酰肌醇3激酶信号通路

血小板活化及血栓形成与磷脂酰肌醇3激酶信号通路

应亚萍罗群燕郏丽娜

（1、台州恩泽医疗中心（集团）台州医院儿科，浙江临海317000；2、台州恩泽医疗中心（集团）恩泽医院新生儿科，浙江路桥318050；）

摘要：血小板活化是一个复杂的过程，包括细胞内钙信号，整合素激活和凝血因子的启动等，多种粘附蛋白和受体及血小板活化激动剂等参与其中，其中包括GPV1、CLEC-2、PLC、PKC、talin1等[1]。血小板活化是触发凝血作用的核心过程，血小板活化和凝血因子依赖的血栓形成在减少外伤后受损血管失血中起着重要的作用。然而在病理条件下，比如动脉粥样硬化斑块的破裂，也可能引起血管阻塞导致心肌梗死或中风。因此，抗血栓形成的治疗是主要的预防和治疗缺血性心脑血管疾病的方法。然而，现在应用的抗血栓剂作用较局限，如何研究新的抗血栓制剂是当前关心的热点。磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKt）信号转导通路具有重要的细胞调节功能，在许多细胞功能如细胞生长，增殖，分化，存活和细胞内运输中发挥重要作用[2]。

关键词：血小板;血栓形成;磷脂酰肌醇3激酶

[中图分类号]R331.1+43[文献标识码]A文章编号：

PI3K/AKt在血小板粘附和聚集中的作用。

在高切应力条件下，血小板GPIb和VWF之间快速作用固定胶原介导的招募流动的血小板到细胞外基质的受损血管中。随后活化的受体如GPVI和GPCRs能够使αIIbβ3激活，这对于血小板牢固粘附到内皮下膜和血小板通过纤维蛋白原结合起着重要的调节作用。与此相反，Nesbitt和同事们最近发现血液动力学如切应力梯度能引导初始血小板异常聚集，然后构成了血栓的形成的驱动力，其最可能也是通过GPIb依赖的机制[3]。αIIbβ3活化除了能被GPIb-VWF相互作用诱导外，还能被GPIb下游的信号分子，Src激酶家族，细胞内Ca2+的动员，PI3K及小GTPaseCdc42等诱导活化[4]。MoraesLA等通过免疫印迹法对人的血小板和基因敲除的小鼠血小板上血小板内皮细胞粘附分子1（PlateletendothelialcelladhesionmoleculePECAM-1）对T细胞活化链接器（activationofTcellsLAT）的作用进行研究发现，PECAM-1能介导GPV1依赖的血小板反应粘附的抑制反应，其机制是通过招募SHP-2-P85复合体到络氨酸磷酸化的PECAM-1中，从而减少PI3K与活化信号分子。

血小板通过凝血酶的活化主要是由两个蛋白酶活化受体（Protease-activatedreceptorPARs）--PAR1和PAR4所介导的。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）能抑制PAR1介导的可逆的血小板聚集，但是对血凝酶诱导的血小板聚集的稳定性没有作用。WuCC等研究发现当PAR4功能被PAR4拮抗剂YD-3或者通过受体脱敏被抑制，PI3K抑制剂曼青霉素能使得血凝酶诱发的血小板聚集从不可逆时间转变为可逆时间。此外，曼青霉素和YD-3能显著加速血凝酶刺激的血小板的GPIIb/IIIa的失活。采用2-甲基硫-5'-磷酸三乙基铵盐阻断ADP的P2Y受体就类似于曼青霉素对PI3K依赖的PKC活性的抑制作用，以及它对扭转PAR1-活化的缩氨酸诱导的血小板聚集的作用。PAR4在稳定血小板凝聚上与P2Y(12)/PI3K信号通路起着同等的作用。

目前心脑血管疾病威胁全世界人民的健康，急需开发新的抗血栓形成的药，因为传统的抗血栓治疗往往存在严重的出血并发症，在缺血性中风等疾病中应用存在限制。随着对P13K／Akt信号通路研究的不断深入，证实其在血小板活化的各个环节中都具有重要作用。并且在血栓形成中的作用远大于在止血中的作用；其在抗栓的同时，并不延长出血时间。且目前P13K抑制剂种类多，给了我们更好的选择机会，新的P13K构型特异性抑制剂的发展，将为我们提供一个很好的抗栓治疗选择[5]。

参考文献：

[1]HagedornI,VögtleT,NieswandtB,etal.Arterialthrombusformation.Novelmechanismsandtargets.Hamostaseologie.2010Aug;30(3):127-35.

[2]AkinleyeA,AvvaruP,FurqanM,SongY,LiuDetal.Phosphatidylinositol3-kinase(PI3K)inhibitorsascancertherapeutics.JHematolOncol.2013Nov22;6(1):88.

[3]NesbittWS,WesteinE,Tovar-LopezFJetal.Asheargradient-dependentplateletaggregationmechanismdrivesthrombusformation.NatMed2009;15:665–673.

[4]PleinesI,EcklyA,ElversMetal.MultiplealterationsofplateletfunctionsdominatedbyincreasedsecretioninmicelackingCdc42inplatelets.Blood2010;115:3364–3373.

[5]王景尚，郭春雨，殷惠军.血小板活化与磷脂酰肌醇3激酶信号通路.[J]中华老年心脑血管病杂志201010(10):957-958.

收稿日期：2015-09-29