碱基切除修复基因单核苷酸多态性与鼻咽癌易感性的研究进展

碱基切除修复基因单核苷酸多态性与鼻咽癌易感性的研究进展

韦正波1（综述）谢莹2（审校）

韦正波1（综述）谢莹2（审校）

(1广西医科大学附属肿瘤医院头颈外科广西南宁530021)

(2广西医科大学医学科学实验中心广西南宁530021)

【摘要】鼻咽癌是中国南方高发的恶性肿瘤，其发病机理目前仍不十分清楚。研究表明，DNA修复功能异常是鼻咽癌发生的可能原因。近年来越来越多的研究显示碱基切除修复（BER）通路中的相关基因的单核苷酸多态性（SNP）是导致DNA修复功能下降的重要原因。BER分为单个核苷酸BER和长片段BER,其中前者是主要的BER修复通路。本文对近年来单个核苷酸BER通路中主要基因SNP与NPC相关的研究进展进行综述。

【关键词】单核苷酸多态性鼻咽癌

【中图分类号】R739.6【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）14-0385-02

【Abstract】Nasopharyngealcarcinoma(NPC)isthemostcommonmalignanttumorinSouthChina.ThemechanismofoccurrenceofNPCisstillnotclear.ItwasreportedthatmalfunctionofrepairofDNAdamageislinkedwiththeinitiationofNPC。Inrecentyears,moreandmorestudiesshowedthatsinglenucleotidepolymorphism（SNP）ofrelativegenesinbaseexcisionrepair(BER)pathwayplaysanimportantroleintheimpairmentofDNAdamagerepairfunction.BERpathwayispidedintosinglenucleotideBERandlongpatchBER,withtheformerbeingthemajor.ThispaperfocusontheprogressintherelationofkeygeneSNPsinBERpathwaytoinitiationofNPCinrecentyears.

【Keywords】singlenucleotidepolymorphismnasopharyngealcarcinoma

鼻咽癌(NPC)是中国南方尤其是广东、广西高发的一种恶性疾病。目前对鼻咽癌发病的分子机制研究，从癌基因到抑癌基因．甚至从表观遗传学的角度，人们都进行了大量的研究，但至今仍不是十分清楚。研究表明，NPC的发生、发展是遗传因素、EB病毒感染与环境因素等相互作用的多因素多步骤的复杂过程。提到遗传因素与环境的交互作用不可避免的会谈到DNA损伤的问题，DNA存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，其完整性对细胞至关重要。人类每天每个细胞内也会产生约30,000处DNA分子损伤[1,2]，因此损伤的修复对于维持细胞基因组的稳定，防止细胞癌变至关重要。DNA损伤的修复是一个严格而精确的过程，其中包括碱基切除修复(BER)、核苷酸切除修复途径(NER)、错配修复途径(MMR)、DNA链断裂修复途径(DDBSR)等[3]。其中，BER是DNA损伤修复的重要途径，近年来已成为许多学者关注的热点[4，5]。已有研究表明，单碱基修复的BER途径中的多个关键基因的单核苷酸多态性(SNP)能够显著影响DNA的修复功能，从而有利于恶性肿瘤的发生发展，包括NPC的发病风险明显增高[6]。本文就与NPC相关的单核苷酸BER通路中主要基因SNP的研究进展综述如下：

1单核苷酸BER修复DNA机制

BER修复DNA损伤主要包括五个步骤[7,8]，第一.受损的碱基释放[4,5]。第二.AP位点进一步被去嘌呤去嘧啶内切酶1(APE1)识别并切除[9][10]。第三.缺口中断端残基的切除。第四.新碱基的插入。第五.DNA链断裂段的连接，从而完成单碱基的修复过程。

2BER中各个关键蛋白SNP与NPC易感性的相关性

2.1APE1

APE1基因包括5个外显子和4个内含子，全长2.21kb。位于14q11.2-q12。编码的蛋白APE1/Ref-1含317个氨基酸，既具有AP位点核酸内切酶活性,又具调节转录因子的DNA结合活性。文献已报道了至少18种APE1多态性的位点，其中APE1Asp148Glu和-141T/G两种基因多态性研究最多。目前APE1基因多态性与NPC易感性的相关研究较少。

2.2hOGG1

8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶(hOGG1)是BER途径中一个主要的DNA转葡糖基酶，其基因位于人类染色体3p25-26区域，由7个外显子组成。hOGG1在整个细胞周期中都有同样水平的表达，且基因序列中没有TATA盒或CAATA盒，提示hOGGI基因是一种“看家”基因。hOGG1蛋白功能主要是识别和切除DNA链中的8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)。hOGG1功能的下降会导致细胞修复8-OHdG能力降低或丧失，使细胞内遗传物质的突变率增高50倍。2003年En-YuCho等人研究结果表明，香港人群中hOGG1326Cys/Cys和Ser/Cys基因型发生鼻咽癌的几率是的hOGG1Ser/Ser的1.6倍[6]。然而，另有研究表明，hOGG1Ser326CysSNP与中国、北非人群中鼻咽癌发病风险无关，提示基因多态性是否对鼻咽癌易感性产生影响需对各个种族、更大样本的研究进一步确定。

2.3XRCC1

人的XRCC1基因位于19q13.2，共有17个外显子，该蛋白目前没发现有酶的活性，但为单碱基BER途径中其他重要蛋白提供了发挥作用的支架平台[8]。有报道表明，XRCC1能够与LIG3和polβ相互作用，使得BER修复功能顺利进行。因此，XRCC1基因的变异导致相应功能的改变可能会影响到BER通路修复DNA损伤。研究发现XRCC1功能异常可能会影响到恶性肿瘤的易感性，甚至影响这些肿瘤的疗效和预后。目前已知的XRCC1SNP影响恶性肿瘤易感性的位点主要是Arg194Trp,Arg280His，Arg399Gln和-77T→C。其中Arg194Trp,Arg280His，Arg399GlnSNP与鼻咽癌易感性相关研究已有报道。Qing等研究发现在中国汉族人群中，XRCC1399Gln/Gln，Arg/Gln基因型较Arg/Arg基因型患NPC的风险明显增高。

polβ是BER的又一重要的基因，位于第8号染色体近着丝点处，有14个外显子及13个内含子，参与单核苷酸BER通路中新碱基的插入、5’-dRP的切除和DNA缺口的填补，因此在DNA单链断裂(SSB)修复中起重要作用。

2.4BER其他基因

BER通路中其他关键蛋白的基因，包括NEIL1、NEIL2、NEIL3、PARP1、MBD4,PNKP等，SNP与NPC相关的研究很少。HaideQin等研究了发现一些NEIL1、NEIL2、PARP1、MBD4,PNKP、SMUG1、UNG、MPG、MUTYH、TDG、LIG3基因可能的SNP与广东人群的NPC的发病风险并无明显关联。这些结论仍需要对不同地区、不同种族中的人群进行研究而进一步证实。

3结语

综上所述，目前单核苷酸BER通路中各个关键步骤中均有关键蛋白基因的SNP在NPC的发病风险的作用均有研究，其中XRCC1的研究最多，与NPC相关的SNP位点也较明确，而其他相关基因的SNP位点的作用仍存在较多争议或相关报道很少，其在NPC发病机制中的作用需要更多的相关研究进一步阐明。

参考文献

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