显微镜下多血管炎研究进展

显微镜下多血管炎研究进展

刘伟江涛

刘伟江涛

(重庆医科大学附属第一医院呼吸内科400016)

【中图分类号】R593.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）13-0375-02

显微镜下多血管炎(microscopicpolyangiitis，MPA)是一种系统性、坏死性自身免疫性血管炎，主要侵犯毛细血管、小静脉或微动脉等小血管，但也可累及小或中型动脉。病理特征为小血管的节段性纤维素样坏死，无肉芽肿形成，免疫组织学检查无或仅有少量免疫复合物沉积。该病男性多见，男女比例2:1，发病高峰为50-60岁，发病率为(1-3)/万人[1]。MPA为跨学科疾病，临床表现多样复杂，自症状出现至确诊往往需要数月甚至数年，临床上常漏诊、误诊。为进一步提高对MPA的认识，本文就近几年对该病的研究进展作一综述。

一、MPA发病机理

目前MPA病因不十分清楚，主要与环境(理化因素、药物、感染)、遗传(表观遗传学、基因多态性)和免疫等因素有关。抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophilcytopolasmicantibodies，ANCA)、抗内皮细胞抗体、细胞因子、中性粒细胞及其他效应细胞联合作用，共同参与MPA疾病的发生发展。

二、MPA对全身各器官的影响

肾脏是MPA最常侵犯器官，多数患者出现镜下或肉眼血尿、蛋白尿、管型尿、水肿和肾性高血压等，部分可有肾功能不全或进而恶化为肾衰竭，仅极少数病例无肾脏病变，可能与就诊及确诊时间的长短有关。肾活检提示不同程度的肾小球毛细血管袢纤维素样坏死、血栓形成或新月体形成，新月体以纤维性为主；肾间质入球小动脉或间质小动脉壁坏死，炎症细胞浸润，部分纤维化；病史较长者部分肾小球硬化；免疫荧光无或仅有少量免疫球蛋白或补体沉积[1]。全身其他器官，如眼、皮肤、肌肉关节、消化道或中枢神经系统等也可受累。MPA患者常伴随发热、体重下降、贫血、纳差等非特异性全身症状，该病容易与临床上的其他一些疾病相混淆，故单从临床表现很难诊断该病。

三、MPA对呼吸系统的影响

MPA肺部累及的表现形式多样，其病理基础为肺毛细血管炎。国外报道25%-55%的MPA患者存在肺部受累[2]，翻阅国内的多篇文章，肺部受损害的比例高于此数据，可能与患者病程的长短、随诊工作的完善程度及种族遗传等因素有关。临床上可有咳嗽咳痰、咯血、呼吸困难等症状，亦有部分患者无明显呼吸系统临床表现。肺部影像学表现为弥漫性肺泡出血、肺浸润、肺水肿、肺间质纤维化等，常被误诊为肺炎、肺结核、特发性肺间质纤维化或其他肺疾病，而延误治疗。对于MPA肺损害，以往临床医生过多关注于弥漫性肺泡出血，而事实上，MPA相关肺纤维化并不少见，且与疾病预后密切相关。文献报道，约40%左右的MPA患者发生肺间质纤维化，主要表现为小叶间隔增厚、网格影、蜂窝影等[3、4]。部分学者认为肺间质纤维化为MPA肺损害的较晚期表现，反复的肺泡出血刺激是肺纤维化的原因。另有多篇文献提示，肺间质纤维化可于疾病的早期发现，甚至在肺血管炎诊断前数年已产生，可能是MPA最初的临床表现，ANCA直接激活细胞因子造成肺组织的损伤亦是导致肺纤维化的原因之一[3]；这也是为什么临床上一些病人以肺间质纤维化就诊，而病程中却并无咯血表现。国内见较多以肺间质纤维化为MPA首发表现的文献报道，国外Tzelepis[3]等报道的肺间质纤维化作为MPA首发表现的比例高达21%。该类患者影像学表现无特异性，临床上常被误诊为特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)，经随访数月或数年，出现肾脏、皮肤等其他系统损害，完善ANCA检测或受损脏器活检，才确诊该病[5]。既然肺间质纤维化在MPA患者中占有如此大比例，HRCT上与真正的IPF存在一定程度的相似性，如何进一步区别两种疾病、针对性治疗就显得尤为重要。刘放等[6]对25例以肺纤维化为首发表现的MPA患者与同期36例IPF患者进行临床特征比较，结果显示MPA组除了伴随多系统损害、ANCA阳性的机率更高外，发生重度肺动脉高压明显高于IPF组，这可能与血管炎累及肺动脉有关，也可能与肺纤维化造成肺结构性破坏、缺氧导致肺动脉代偿性增生有关。另外对两组患者的胸部HRCT比较发现，MPA组肺间质纤维化不同于IPF组仅局限于下肺胸膜下，往往中上肺亦有累及，表现为沿支气管血管束的条索或网格影；且MPA导致的肺纤维化常合并肺泡出血，表现为支气管分布的斑片或浸润影。国内较早的文献也支持上述区别，并表示无肺间质纤维化的MPA组较合并肺间质纤维化组更易出现重度肾功能损害，其机制尚不清楚，两者之间的相关性仍需更多的文献数据支持。

四、MPA的诊治进展及预后

ANCA是一类针对中性粒细胞嗜天青颗粒及单核细胞溶酶体成分的IgG蛋白抗体，主要分为核周型(perinuclear-ANCA，p-ANCA)和胞浆型(cytoplasmic-ANCA，c-ANCA)，前者的靶抗原主要是抗髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)，后者的靶抗原主要为丝氨酸蛋白酶3(PR3)。有超过80%的MPA患者ANCA呈阳性，其中p-ANCA阳性率高达50-90%，而c-ANCA阳性率一般不超过10%，少数患者可检测出两者均为阳性；且p-ANCA合并MPO检测更能提高MPA检出的敏感性和特异性，使之高达99%。ANCA不仅是诊断MPA的较敏感且特异的非创伤性免疫学指标，其滴度的高低与血管炎的活动性密切相关，可作为监测病情活动及预测复发的重要依据。急性期MPA病例多出现C-反应蛋白、红细胞沉降率升高，血红蛋白下降，白细胞及血小板增多。目前国内外尚无MPA的诊断标准，中华医学会风湿病学分会列举出了其诊断要点[1]。

MPA的治疗分为诱导期、维持缓解期和治疗复发3个阶段。自20世纪70年代以来，糖皮质激素联合环磷酰胺被视为MPA的首选治疗，尤其伴有肾脏损害者更是其治疗指针。根据病情，可选择口服或静脉用药，对于病情较重者可使用甲基强的松龙联合环磷酰胺冲击疗法。细胞毒性药物，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等可作为环磷酰胺治疗无效或不良反应多的替代药物；丙种球蛋白、血浆置换可用于严重肾脏病变、肺泡出血病人；对于难治性或复发率高的患者可采用生物制剂(TNF-a、CD20等)联合激素治疗；血液透析及肾移植、呼吸机辅助等支持，适用于终末期肾病、呼吸衰竭患者。

早期诊断、及时治疗，可使患者5年生存率从未治疗的10%提高到80%[3]。经治疗90%的患者病情能得到改善，75%的患者能完全缓解。能否及时诊治、年龄、血肌酐水平、肺肾共同受累等仍是影响患者预后的重要因素。随着血液透析、肾移植技术的成熟，死于末期肾衰竭的MPA病人有所下降。Oh等[7]认为弥漫性肺泡出血与疾病死亡率明显相关，预示着病情的严重程度。中枢神经系统受累患者短期死亡风险高，提示着预后凶险，病人表现为出血性或缺血性脑病，包括蛛网膜下腔出血、脑血管病及弥漫性脑出血等[8]。由于激素及免疫抑制剂的使用，MPA患者肺部感染率及因肺部感染死亡数较高[4]，且其感染具有病原菌复杂、易与MPA肺损害相混淆等特点。另外，国内调查发现，肺纤维化严重患者的预后往往与肺纤维化的进展有关，后期出现肺部感染的几率较大，是此类患者的主要死因，反映出肺纤维化患者预后差。

五、总结

综上所述，MPA是可以累及全身多器官的小血管炎，病因及发病机制不完全清楚，临床表现复杂，p-ANCA阳性是其重要筛查指标，受累脏器(皮肤、肾)活检提示坏死性血管炎可确诊。肺间质纤维化是肺脏损害的主要表现之一，可于疾病早期以首发表现出现，误诊率较高[9]。而MPA尽早治疗效较好，因此，对于拟诊为IPF的患者，尤其是中老年，常规行ANCA检测显得尤为重要，可能先于肾脏损害出现前发现MPA，从而早期干预，维持缓解期，提高生存率。

参考文献

[1]中华医学会风湿病学分会.显微镜下多血管炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2011,15(4):259-261.

[2]ChungSA，SeoP.Microscopicpolyangiitis.RheumDisClinNorthAm,2010,36:545-558.

[3]TzelepisGE，KokosiM，TzioufasA，etal.Prevalenceandoutcomeofpulmonaryfibrosisinmicroscopicpolyangiitis.EurRespirJ，2010，36：116-121.

[4]靳建军，施举红，陆慰萱等.显微镜下多血管炎肺部病变的临床特点.中华结核和呼吸杂志，2011，34(5)：339-343.

[5]BhanjiA，KarimM.Pulmonaryfibrosis-anuncommonmanifestationofanti-myeloperoxidase-positivesystemicvasculitis？.NDTplus，2010，3：351-353.

[6]刘放，王冉，毕爱萍等.以肺纤维化为首发表现的显微镜下多血管炎与特发性肺纤维化的临床特征比较.中国医师进修杂志,2013,36(1):42-44.

[7]OhJS，LeeCK，KimYG，etal.ClinicalfeaturesandoutcomesofmicroscopicpolyangiitisinKorea.JKoreanMedSci，2009，24：269-274.

[8]ZhangW，ZhouG，ShiQ，eta1.ClinicalanalysisofnervoussysteminvolvementinANCA—associatedsystemicvasculhides.ClinExpRheumatol，2009.27(1Suppl52)：S65-S69.

[9]王继鹏，王立新.显微镜下多血管炎3例伴文献复习.临床肺科杂志，2012,17(1)：56-58.