PI3K/Akt/mTOR信号转导通路与血管瘤

PI3K/Akt/mTOR信号转导通路与血管瘤

彭岗俞松

彭岗（综述）俞松（审校）（遵义医学院附属医院小儿矫形外科贵州遵义563099）

【关键词】PI3K/Akt/mTOR信号通路血管生成血管瘤

【中图分类号】R730.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）08-0325-02

血管瘤是一种良性肿瘤，多见于婴幼儿及儿童，其自然病程包括增生期、消退期及消退完成期，其自然病程转变原因现研究提示可能为细胞信号转导的改变而引起的血管内皮细胞的基因表达改变所致，但具体作用机理尚不清楚。PI3K/Akt/mTOR信号转导途径是肿瘤细胞存活及凋亡重要的信号通路，在多种细胞因子的介导下发挥重要作用，目前对PI3K/Akt/mTOR信号转导通路研究众多，但其与血管瘤增生、消退的关系国内外报道均较少，本文就对该通路中PI3K、Akt、mTOR信号转导通路的分子结构、相关信号途径及其在血管瘤病理演变中的作用作一综述。

1.信号转导通路结构及其活化机制

1.1PI3K/Akt/mTOR信号转导通路结构PI3K是细胞内的磷脂激酶家族成员之一，属于胞内的磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶的活性及丝氨酸/苏氨酸激酶的活性。PI3K的两个亚基p85和p110，分别具有调节功能和催化功能，是细胞内重要的信号介导物质；AKT是PI3K的主要下游信号分子，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，处于PI3K/Akt/mTOR信号通道的核心地位，它与人类染色体中的鼠类胸腺瘤病毒(t-8strainfromAKR/Jmouse，Akt8)致癌基因为同源物，现被定义为癌基因，其持续活化与肿瘤的发生、发展密切相关。AKT包括N端调节区(第1-147位，内含PH结构域)、中部激酶区(第148-411位)和C端尾部区(第412-480)三部分；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)属于磷脂酰肌醇-3-激酶相关激酶蛋白质家族家族，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，mTOR由mTORC1(mTORcomplex1)和mTORC2(mTORcomplex2)组成。其中mTORC1主要调控多细胞生物的细胞的生长及能量代谢，其对雷帕霉素敏感，是Akt的下游分子之一，可被磷酸化的Akt激活而发挥作用；而mTORC2是一种PDK2，可以通过磷酸化Akt的Ser473位点，与PDK1共同激活Akt。

1.2PI3K/Akt/mTOR信号转导通路活化机制PI3K通过与具有磷酸化的酪氨酸残基生长因子受体结合，引起其二聚体的构象变化而激活，或通过和Ras及P110的直接结合而活化[1]。PI3K是AKT/mTOR通路的上游分子，当被G蛋白偶联受体及酪氨酸激酶激活后，PI3K的p85调节亚基与p110亚基结合，使PtdIns(4，5)P2(PIP2)转化生成为PtdIns(3，4，5)P3(PIP3)。PI(3，4，5)P3与AKt的N端PH结构域相结合，磷酸化AKt蛋白上的丝氨酸磷酸化位点(Ser473)及苏氨酸磷酸化位点(Thr308)，使AKt活化，从而引发下游靶基因的变化[2]，活化的AKt通过磷酸化TSC2，处于下游的mTORC1被活化的TSC2抑制，mTORC1能力丧失，mTOR被激活。此外，Akt可通过p-Akt在能量代谢中的作用来抑制AMPK的活化，实现完全抑制TSC2，被抑制TSC2进一步传递信息激活mTOR[3]。激活的mTOR通过磷酸化4E-BP1和p70S6K，进而促进蛋白质合成及翻译[4]，为促进细胞的增殖和生长具备了基本条件。

2.PI3K/Akt/mTOR信号转导通路对细胞周期的调节

PI3K/Akt/mTOR信号转导通路通路参与了哺乳动物细胞内的许多调节反应，如调节细胞增殖、抑制细胞凋亡及新陈代谢等[5]，其通过活化细胞周期依赖性蛋白激酶-2(CDK2)及细胞周期依赖性蛋白激-4(cyclin-dependent-kinase，CDK4)，加速细胞周期进展，使细胞周期提早由G1期进入S期，促进细胞DNA的合成，诱导细胞增殖及分化，而其中细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)和细胞周期蛋白(cyclin)的结合是细胞周期运行的必需条件。现研究发现，细胞内细胞周期蛋白D1水平减少可使细胞周期停滞于G0/G1期，GSK3可促进细胞周期蛋白D1的降解，而Akt则可直接通过磷酸化而抑制GSK3活性功能，阻止CyclinD1在细胞内的降解，或可作用于下游关键的凋亡蛋白如Bcl-2家族成员Bad，Forkhead转录因子家族成员(Forkheadfamilyoftranscrip-tionfactors)，GSK3以及NF-κB(nuclearfactor-kappaB，核因子kappaB)，Mdm-2(Mousedoubleminute2，humanhomologof，p53-bindingprotein，p53结合蛋白)，使它们磷酸化而介导细胞抗凋亡的生物学功能；mTOR通过激活、调节通路下游的p70S6K，控制特定子群的mRNA的翻译而影响细胞有丝分裂，现国有国内学者已建立相对同步化的多倍体细胞模型证实了mTOR/S6K1参与了多倍体细胞周期的调控[6]，而当mTOR失活时，Akt阻断VEGFIRES活性，导致VEGF翻译停止，影响与阻碍血管细胞的生成[7]。

3.PI3K/Akt/mTOR信号转导通路在血管瘤发病机制中的作用

血管瘤是一种良性肿瘤，其本质是以血管内皮细胞异常增殖为基础，由过度增殖的内皮细胞及周细胞相连接而成的微血管组成。多数学者认为，在血管瘤病理演变过程中血管形成因子及血管内皮细胞起了重要的作用。血管形成因子种类繁多，研究最多的是VEGF及其相互影响的通路及蛋白等。现研究发现，PI3K/Akt/mTOR信号通路与VEGF及其受体的互动被认为在肿瘤血管生成的过程中发挥了重要的作用[8]。肿瘤血管内皮细胞的形成与PI3K/Akt信号中PI3K活化程度有密切相关关系，PI3K/Akt信号通路调控着其生成和转化[9]。血管瘤病理表现为血管内皮细胞异常增殖，其血管生成受mTOR/p70S6K信号通路调节影响[10]，而PI3K/Akt是mTOR及p70S6K上游分子，其表达受PI3K/Akt调节。在退化期血管瘤和正常皮肤组织，VEGF的表达弱，而在增生期血管瘤组织中高表达；有研究结果提示，当PI3K中的p110a基因被剔除后，妊娠中期血管生成出现缺陷，胚胎停滞发育[11]，这是PI3K和血管生成相关的最好的证据；在PI3K的催化亚基中，p110a会直接影响血管的形成，其与激活RhoA进一步促进内皮细胞的侵袭及迁移；赵阳等[12]研究结果显示在增生期血管瘤血管内皮细胞胞浆磷酸化Akt呈阳性，而在消退期及正常皮肤的血管内皮细胞中表达呈阴性。磷酸化Akt与PTEN在婴幼儿血管瘤中的表达呈负相关，两者在血管瘤组织中表达趋势的相反性，提示在血管瘤增生期，PTEN蛋白表达水平下调可能导致其不能有效抑制PI3K/Akt途径的异常活化，这使血管瘤细胞能逃避正常凋亡程序，得到过度增生的发展空间；在细胞的增殖、生长及代谢中，PI3K/Akt信号通路可受到胰岛素样生长因子的正调控和PTEN信号分子的负调控来维持细胞和生命的稳态[10]。PTEN是一种抑癌基因，主要通过PIP3以及MAPK等途径调节生物体内细胞的正常生理过程[13]；其表达异常可引起细胞的无凋亡性肿瘤性生长，从而导致肿瘤发生。目前已证实在脑海绵状血管瘤的血管生成中由于PTEN的表达不足起着重要的作用[14]。Ma等[15]研究发现，PTEN是PI3K/Akt途径的负调节分子，可通过PI3k/Akt/VEGF/eNOS信号通路抑制肿瘤血管生成。正常表达的PTEN蛋白脂质磷酸酶可使底物PIP3去磷酸化而失去活性，从而抑制Akt的活化，维持细胞的正常生长。在增生期血管瘤中，PTEN蛋白表达较正常组织中有所降低，导致对PIP3的去磷酸化作用减弱而使活化的Akt水平升高，使磷酸化的akt的促瘤作用得以发挥[12]；PI3K／Akt信号转导通路是胰岛素样生长因子通路的下游分子，进入血液循环的胰岛素通过磷酸化细胞胞浆β亚基的位点而导致胰岛素受体激活，激活的胰岛素受体活化1／2（IRS-12）酪氨酸位点而激活PI3K。PI3K被激活后，催化PIP2生成PIP3而激活Akt，激活后的Akt可以通过调节下游分子增加糖原的合成，并同时导致FoxO1磷酸化而使细胞核失去活性，从而抑制糖异生下降和糖异生基因的表达而致糖供给下降而抑制细胞增生；mTOR蛋白参与血管瘤细胞凋亡及增殖，并调节血管瘤细胞的生长，在血管瘤增殖及消退过程中具有相关性，经研究发现mTOR蛋白在血管瘤消退期细胞中的表达要低于增殖期，在消退期血管瘤中，mTOR表达水平低，抑制了p70S6K的活化，使细胞周期阻滞在G0/G1期，血管瘤血管内皮细胞加速凋亡，血管瘤表现出消退的现象[16]，而在血管瘤增生期，mTOR表达水平较高，诱导p70S6K磷酸化而活化，活化后的p70S6K促进血管内皮细胞呈快速增殖状态，血管内皮细胞加速由G0/G1进入S期，血管瘤血管内皮细胞加速增生，血管瘤表现出增生迹象。

4.展望

PI3K/Akt/mTOR在血管瘤与肿瘤的血管生成作用机理上可能有相似之处，目前有必要对PI3K/Akt/mTOR信号途径在血管瘤中血管生长中的作用作深入的研究。随着对PI3K/AKT/mTOR信号转导通路在血管瘤细胞增殖、凋亡中的作用的深入认识，可寻求更好的血管瘤药物靶点和策略通过新的方法，为患者带来新的希望和曙光。

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