利拉鲁肽对肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病患者转化生长因子-β1的影响

利拉鲁肽对肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病患者转化生长因子-β1的影响

蒋晓岚杨帆

（四川省医学科学院·四川省人民医院全科医学中心四川成都610072）

【摘要】目的：探讨利拉鲁肽对肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者转化生长因子-β1（TGF-β1）、肝硬度值（LSM）的影响。方法：选取53例二甲双胍单药治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病合并NAFLD患者加用利拉鲁肽治疗6月，观察利拉鲁肽治疗前后血糖相关指标、血清TGF-β1、肝脏硬度（LSM），的变化。结果：加用利拉鲁肽治疗后6个月患者FBG、PBG、HbA1c、BMI、HOMA-IR下降（P<0.05）；同时血清TGF-β1和LSM水平明显下降(P<0.05)。结论：利拉鲁肽治疗后能够降低肥胖2型糖尿病合并NAFLD患者的血糖水平，还可以降低血清TGF-β1水平及LSM，改善肝脏纤维化。

【关键词】利拉鲁肽；糖尿病；非酒精性脂肪肝；转化生长因子-β1；肝硬度值;肥胖

【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）08-0190-02

EffectsofliraglutideonTransforminggrowthfactor-β1inobesediabeticpatientswithnon-alcoholicfattyliverdisease

JiangXiaolan,YangFan.

Departmentofgeneralpractice,SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople'sHospital,Chengdu,China,610072

【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheefftectsofliraglutideonTransforminggrowthfactor-β1andLiverStiffnessMeasurementinobesediabeticpatientswithnon-alcoholicfattyliverdisease.Methods53obesepatientswithtype2diabetesandnon-alcoholicfattyliverdiseasewhichhavepoorglycemiccontrolundergoingsingleantidiabetic-drugtreatmentwithmetforminwereparticipatedinthestudy.Thepatientsweretreatedwithliraglutidefor6month.FBG,PBG,HbA1C,BMI,HOMA-IR,TGF-β1andLSMweremeasured.ResultsAfterliraglutidetherapy,FBG,PPG,HbA1C,BMI,HOMA-IRweresignificantlydecreased(P<0.05);TGF-β1andLSMwerealsodecreased(P<0.05).ConclusionsTreatmentwithliraglutideontopofongoingmetformintherapyinobesepatientswithtype2diabetesandnon-alcoholicfattyliversignificantlyreducesbloodglucose,andplasmaTGF-β1levels,LSMwerealsodecreased,soimproveshepaticfibrosis.

【Keywords】Liraglutide;Type2diabetesmellitus;Non-alcoholicfattyliverdisease;Transforminggrowthfactor-β1;Liverstiffnessmeasurement;Obesity

目前NAFLD呈全球化流行趋势，近年来NAFLD患病率增高明显,肥胖与T2DM是NAFLD的重要危险因素，此类人群NAFLD患病率远高于普通人群。临床上应对肥胖2型糖尿病合并NAFLD患者进行随访、治疗，以减轻NAFLD的肝纤维化进程。研究发现NAFLD患者血清转化生长因子-β1显著升高与肝纤维化严重程度相关，它诱导及促进了肝纤维化发展。利拉鲁肽是一种新型糖尿病治疗药物，是胰高血糖素样肽-1类似物，该类药物不仅能有效降低血糖,还能改善胰岛素抵抗、显著减低体重，肝脏脂肪蓄积减少[1-2]。利拉鲁肽是否能影响肥胖2型糖尿病合并NAFLD患者血清TGF-β1循环水平，改善脂肪肝进程目前尚不清楚。目前较新的评估NAFLD患者肝纤维化程度的检测技术为肝脏硬度测定。本研究应用LSM随访利拉鲁肽治疗肥胖2型糖尿病合并NAFLD患者，观察其对患者血清TGF-β1及LSM值的影响，旨在评估利拉鲁肽在NAFLD中的治疗作用，以期为临床2型糖尿病合并NAFLD治疗提供更多的参考依据。

1.临床资料

选取53例2013年7月至2015年7月华西医院收治的肥胖2型糖尿病合并NAFLD患者，接受二甲双胍单药治疗但血糖未达标者。患者性别男41例，女12例；年龄22～60，平均为（40±7.13）岁；糖尿病病程2～12年，平均（5±2.16）年；体重指数：（30.05±2.82）kg/m2；糖化血红蛋白：8.63±0.61。入组标准：①年龄18～75岁；②符合中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2010年修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中脂肪肝诊断标准；③符合《2013年中国2型糖尿病防治指南》诊断标准的2型糖尿病患者；④BMI≥28kg/m2；⑤既往二甲双胍剂量稳定8周以上，且糖化血红蛋白：7.5%～10%；⑥所有受试者均签署知情同意书。排除标准：①排除酒精性、药物、全胃肠外营养、甲减、库欣综合征等导致肝脂肪变的疾病；②排除其它肝病患者；③除外右肝有各种占位性病变如脓肿、囊肿者；④排除糖尿病急性并发症；⑤排除急慢性胰腺炎病史；⑥伴有严重心脑肾及内分泌疾病患者；⑦排除感染及恶性肿瘤等；⑧排除3个月内服用减肥药物患者。所有符合纳入标准的患者均签署知情同意书。

1.1方法

入组患者在治疗期间维持试验前的饮食及运动量，在此前的二甲双胍治疗基础上加用利拉鲁肽(诺和力,丹麦诺和诺德公司生产)0.6～1.8mg皮下注射，1次/d，据血糖控制情况调整用量。治疗前及治疗24周比较治疗前后指标变化：空腹血糖、餐后2小时血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇；测量收缩压、舒张压，测定LSM值。采用HOMA模型公式评估胰岛素抵抗程度和胰岛β细胞功能：胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=[空腹血糖(FPG)×空腹胰岛素(FINS)]/22.5。BMI=体重/（身高）2。

1.2统计方法

本研究采用SPSS21.0统计软件进行数据分析以均数±标准差(x-±s)表示，定义P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1利拉鲁肽治疗二甲双胍单药最大耐受剂量效果不佳肥胖2型糖尿病合并NAFLD患者前后血糖相关指标指标情况

二甲双胍单药最大耐受剂量治疗血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病合并NAFLD患者加用利拉鲁肽治疗6月后FPG、PPG、HbA1c、BMI等水平明显下降（P<0.05)；同时HOMA-IR、SBP、TG、TC、LDL-C均较治疗前下降（P<0.05)，HDL-C较前升高（P<0.05)；而DBP经治疗前后无明显变化（P>0.05)。

2.2利拉鲁肽治疗对肥胖2型糖尿病合并脂肪肝病患者TGF-β1水平及LSM的影响

二甲双胍单药最大耐受剂量治疗血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病合并NAFLD患者加用利拉鲁肽6个月后，而且血浆TGF-β1水平显著降低（P<0.05)，LSM值显著降低（P<0.05)，与治疗前比较差异具有统计学意义。

2.3LSM与TGF-β1、BMI、HOMA-IR进行Spearman相关性分析

在肥胖2型糖尿病合并NAFLD患者治疗前后LSM水平与TGF-β1（r=0.712,P<0.05)、BMI（r=0.613,P<0.05)、HOMA-IR(r=0.515,P<0.05)呈正相关。

3.讨论

NAFLD发病机制医学界普遍认可是“二次打击”学说：胰岛素抵抗引起肝细胞脂质蓄积并诱导机体对内源性损害因子的敏感性增加形成NAFLD第一次打击。在此基础上被活化的因子进一步通过氧化应激、炎症作用等反应，加快加剧损伤肝细胞，发展为“二次打击”，终使得肝脏炎症反应、肝损伤加剧甚至坏死、纤维化。本研究主要通过测定肝脏硬度（LSM值）来评估NAFLD患者肝纤维程度，因为瞬时弹性成像技术(FibroScan)是近年来用于评估肝纤维化及诊断慢性肝病的新技术，且与肝脏病理活检具有良好的相关性。同时该诊断方法快速、简洁、方便、无创，更易使患者接受。本研究中发现单用二甲双胍血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病合并脂肪肝患者加用利拉鲁肽治疗，血糖、糖化血红蛋白、HOMA-IR，BMI指数均较治疗前有显著改善；同时收缩压和甘油三酯水平降低，这与既往文献报道相符。除此之外，还发现血清TGF-β1滴度下降，患者肝脏硬度（LSM)明显好转，脂肪肝纤维化程度改善，具有统计学意义，且二者具有正相关性。证明了脂肪肝好转的机制除与利拉鲁肽降低HOMA-IR，BMI有关外，利拉鲁肽减轻脂肪肝损伤的机制还可能与TGF-β1滴度降低有关。TGF-β1由多种细胞产生和分泌，如外周血单个核细胞、造血细胞及内皮细胞等，是一种强效的促纤维化形成的细胞因子，可以通过刺激细胞外基质的合成并抑制其降解而促进纤维化的形成。国内外学者认为TGF-β1参与了肝纤维化的形成及进展,血中TGF-β1含量是一个较好反应肝纤维化程度的指标［3］，故血中细胞因子TGF-β1水平可用于评估、随访脂肪肝的程度及发展进程。

【参考文献】

[1]吴世斌，赵梅，温传斌等.2型糖尿病治疗新药—利拉鲁肽[J].中国生化药物杂志，2012，33（2）：210-212.

[2]冯文焕袁雪雯童国玉等.艾塞那肽对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏NF-κB、TNF-α、TGF-β1表达的影响[J].中国糖尿病杂志，2010，20(10):771-774.

[3]张春梅等.HBV感染者血尿转化生长因子β1的变化及意义[J].青海医学院学报，2009,30（1）：43-45.