抗NMDA受体脑炎发生机制研究进展

抗NMDA受体脑炎发生机制研究进展

张雯安雪梅

成都中医药大学附属医院四川成都610041

摘要：了解抗NMDA受体脑炎发生机制的最新研究进展。应用计算机检索CNKI，Sciencedirect，Ovid，Springer，Pubmed等数据库，收集关于抗NMDA受体脑炎发生机制研究，提取资料后，进行分析总结。结论作用于中枢神经系统各部分NMDA受体，影响所在突触电生理活动，进而影响了该区域所管理的神经精神活动，导致相应的神经精神症状，可影响患者呼吸功能，如不及时治疗，死亡率较高。另外，在明确了抗NMDA受体抗体结合的抗原决定簇和相应编码序列后，有助于以该结合部位为靶点，研发高选择性的抑制剂，从而减少现有的免疫抑制治疗的副作用。

关键词抗NMDA受体；脑炎；机制；进展

抗NMDA（N-methyl-D-aspartate，N-甲基-D-天冬氨酸）受体脑炎是一种新近报道的独特类型副肿瘤性边缘叶自身免疫性脑炎，症状严重，处理不当或延迟处理可导致死亡，但若处理得当治愈率很高，少有后遗症残留。目前对该病的认识还主要来源于散布的个案报道或个案序列，为了从更基础层面了解该病，本文拟就该病发病机制相关研究进展作一简要综述。

1NMDA受体的结构、功能及分布

抗NMDA受体脑炎得名于在该类患者血清或脑脊液内检出的抗NMDA受体抗体。NMDA受体是中枢神经系统重要神经递质谷氨酸的受体之一，其本身同时又是一种钙离子通道，为电压配体双重门控通道，受电压及配体双重调节，对钙离子高度通透，对其它阳离子具有一定通透性。该受体是由NR1、NR2（包括NR2A，2B，2C及2D四种亚型）和NR3（包括NR3A和NR3B两种亚型）三种亚基构成的异四聚体，其中NR1为基本亚基，NR2为调节亚基，NR3为负调节亚基。NR1亚基包括一个长的胞外N端序列、3个跨膜序列和一个可变性较大的胞内C端序列，这个C端序列是其最重要的结构域。NMDA受体所介导的生理范围内的突触电生理活动，对维持正常的高级神经活动至关重要，如其离子通道被过度激活可导致癫痫发作、痴呆，甚至因细胞内钙离子浓度超载而致神经元坏死、脑卒中，而当其受到抑制时可出现精神分裂样症状。

2抗NMDA受体抗体的来源与性质

抗NMDA受体脑炎患者的血清和脑脊液中均表达抗NMDA抗体，为IgG抗体。Tachibana等在伴发于抗NMDA受体脑炎的肿瘤如畸胎瘤组织内发现了包括NMDA受体在内的多种谷氨酸受体，由于肿瘤没有血脑屏障保护，当这些肿瘤内所含抗原暴露于机体免疫系统时，可打破该抗原原有的免疫耐受，使脑内分布有相同抗原的区域受到自身免疫攻击。部分患者并不伴发肿瘤，这类患者的发病可能与病毒感染等原因所引入的外源性NMDA受体抗原类似物有关。

抗NMDA受体抗体能够特异性的与NR1亚基结合。GleichmanAJ等利用诱导变异的方法筛选出NMDA受体抗体与受体结合的区域，位于其N端GluN1结构域的N368/G369区。

3抗NMDA受体抗体与神经电生理

多数其它类型的自身免疫性脑炎是由免疫细胞和补体介导的神经元损伤，这类患者的脑组织中往往可以观察到T细胞浸润和神经细胞变性甚至崩解，因此这类脑炎的症状往往是不可逆的。MarioManto等将抗NMDA受体抗体注入实验鼠体内后，观察到NMDA和AMPA介导的突触细胞外间隙内谷氨酸浓度呈剂量依赖性升高，而这种升高还会导致?-氨基丁酸受体阻滞，并最终影响突触电生理活动水平。

抗NMDA抗体作用于不同区域的受体，可产生不同的效应，造成相应的神经精神症状，而这种作用的结果为功能性改变，是可逆的，这是抗NMDA受体脑炎良好预后的分子生物学基础。

4抗NMDA受体脑炎的临床表现

抗NMDA受体脑炎以年轻女性多见，但却可以出现于任何年龄段。在早期仅表现为疲劳，发热，头痛，咳嗽，恶心等非特异性症状，容易被误认为“感冒”而忽略，当病程进一步发展，则出现以精神症状为主，伴有自主神经功能紊乱的表现，具体如性格行为改变、焦虑、抑郁、易激惹、幻觉、妄想等，可模拟各种精神类疾病，并伴有口面部不随意的咀嚼开合运动、肢体肌痉挛或震颤、癫痫发作等。进而出现意识水平和记忆能力下降，甚至意识丧失及呼吸障碍，严重者可危及生命。尽管如此，抗NMDA受体脑炎的病程却是可逆性的，如果能早期诊断和正确处理，其预后多数良好。

总的来说，现有针对抗NMDA受体脑炎的大宗病例临床研究和系统实验室研究相对缺乏，多数报道停留在个案或病例序列水平。目前认为该病为免疫耐受机制破坏后产生的自身抗NMDA受体抗体，作用于中枢神经系统各部分NMDA受体，使其水平下调，影响了所在的突出电生理活动，进而影响了该区域所管理的神经精神活动，导致相应的神经精神症状。早期由于这种变化为功能性，缺乏相应结构改变，只要去除抗体与受体的结合，就能够逆转病情，而至病情终末期，可影响患者呼吸功能，如不及时治疗，死亡率较高。另外，在明确了抗NMDA受体抗体结合的抗原决定簇和相应编码序列后，有助于以该结合部位为靶点，研发高选择性的抑制剂，从而减少现有的免疫抑制治疗的副作用。

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