脑缺血再灌注损伤的西药治疗进展

脑缺血再灌注损伤的西药治疗进展

赵波朱伟华杜闻博（通讯作者）佟淑平

1.内蒙古通辽市奈曼旗人民医院内蒙古通辽028000；

2.内蒙古通辽市奈曼旗蒙医医院内蒙古通辽028000；

3.内蒙古民族大学附属医院内蒙古通辽028000

脑血管病是神经科常见病多发病，具有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率的特点，严重威胁人类的健康。脑血管病大体上分为缺血性和出血性脑血管病，而缺血性脑血管病（IschemicCerebralVesscularDisease，ICVD）约占70%-80%。其中由大脑中动脉梗塞造成的脑缺血尤为常见[1]，是目前重点防治的一种疾病。因此积极开发和研制具有治疗作用的药物，具有重大的医学价值。在ICVD的治疗中重建血流或增强缺血区的血流供应是缺血脑组织修复损伤的必需条件，但同时带来的再灌注损伤也是目前最受关注的问题[2]。关于治疗脑缺血再灌注损伤（cerebralischemiareperfusioninjury，CIRI）的研究发展较快，且随着对脑缺血再灌注损伤机制认识的进展而不断深化。本文从西药近年来医学界关于治疗脑缺血再灌注损伤的实验研究做如下概述。

西药治疗脑缺血再灌注损伤的研究进展

脑缺血再灌注损伤是引起多种脑血管病的重要病理生理机制，抗脑缺血再灌注损伤是治疗缺血性脑血管病的有效措施。目前抗脑缺血再灌注损伤的治疗方法主要有：预灌注疗法；预处理疗法；电刺激疗法；蛋白激酶抑制剂；神经干细胞移植；抑制细胞内钙离子超载；清除自由基；抑制白细胞作用；增加三磷酸腺苷（ATP）含量；抑制兴奋性氨基酸毒性作用；抑制过量一氧化氮生成；亚低温治疗等。现分述如下：

1.1预灌注疗法

Ding等人在开通大脑中动脉前，先用生理盐水通过颈内动脉进行预灌注，可以冲洗缺血缺氧产生的各种炎性因子、自由基等，明显改善再通后脑血流的灌注，减少白细胞的浸润，缩小梗死面积，同时明显降低梗死区ICAM-1的表达。而后，Ding等人尝试用冰盐水进行局部预灌来减少再灌注脑损伤。

1.2预处理疗法

陈淑增[3]等在模型制备前用氟伐他汀连续灌胃14d预处理，发现氟伐他汀对脑缺血再灌注损伤的具有保护作用，其作用机制可能与上调白介素-10（IL-10），下调TNF-α的表达有关。黄朔[4]等采用连续5d，每天1次，3.0ATA，100%O2高压氧（HBO）预处理，每次60min，末次预处理后24h。运用改良的经典线栓法制作脑缺血再灌注损伤模型，再灌注2h。发现短期高压氧预处理后可减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤。

1.3电刺激疗法

近年来有研究表明，电刺激可以增加脑的血流量，降低脑组织中自由基因的含量，因此，许多学者用研究电刺激治疗脑缺血再灌注损伤。闫醒予[5]研究发现电针干预脑缺血再灌注损伤的作用机制与降低大鼠脑组织中自由基含量，增强超氧化物歧化酶（SOD）活性和热休克蛋白70（HSP70）表达有关。Zhong等的研究发现，脊髓电刺激可以引起脑血流量在电刺激期间的大量增加，通过调整电刺激参数，可以在临床治疗范围内获得最佳的脑血管反应。这为电刺激作为脑缺血再灌注损伤的最新手段提供了依据[6]。

1.4蛋白激酶抑制剂

脑缺血再灌注损伤的研究中，丝氨酸蛋白酶抑制剂被认为在动物实验中证实效果确切。蛋白酶抑制剂是具有抑制蛋白酶活性作用的一类物质，能与体内参与各种调控作用的蛋白酶形成一定的动态平衡，调节生物体内许多重要的生命过程。有关蛋白酶抑制剂的临床研究表明，蛋白酶抑制剂有可能成为治疗脑缺血、脑水肿、脑出血后的脑血管痉挛等疾病的新手段。蛋白酶抑制剂与类固醇激素具有相同程度的抑制脑血管通透性增高的作用，可明显地抑制脑含水量的增高，从而防治脑水肿的发生。

1.5神经干细胞移植

金鲜花等在验证Xbp-1基因对移植大鼠脑缺血损伤处神经干细胞的分布、分化、抗凋亡作用及神经功能恢复的研究中，将转染Xbp-1基因的神经干细胞移植至脑损伤病变部位，发现移植后7，14，28dXbp-1-神经干细胞移植组神经功能评分显著低于对照组；神经干细胞可以成功迁徙到脑缺血区域并成活、分化为成熟神经细胞，Xbp-1基因修饰后的神经干细胞成活、增殖以及分化能力均强于普通神经干细胞；Xbp-1-神经干细胞移植组脑缺血区域神经细胞凋亡数量明显减少。证实了Xbp-1基因修饰可以增加神经干细胞存活、迁徙能力，并通过抗内质网应激显著降低移植后大鼠缺血模型的神经功能评分，促进其神经功能恢复。神经干细胞在脑内分化迁移的具体机制、移植的最佳时间窗、移植后如何减少早期移植细胞的大量死亡，以及脑缺血后神经干细胞移植治疗动物的功能恢复情况仍需进一步研究。

1.6抑制细胞内钙离子超载

针对钙超载目前使用的钙拮抗剂，如尼莫地平、脑益嗪等均有较好的疗效。韩威等[7]研究发现尼莫地平可显著减少大鼠脑组织梗死面积，增加血清中SOD含量，明显降低血清中丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）。因此，尼莫地平对大鼠急性脑缺血再灌注损伤有保护作用，这种保护作用与NO和氧化应激密切相关。郑红梅[8]采用双侧颈总动脉结扎法制备大鼠脑缺血再灌注损伤模型，对尼莫地平干预大鼠脑缺血再灌注损伤进行疗效分析，结果显示，给予尼莫地平治疗后，模型大鼠脑梗死面积显著减小，且对大鼠神经有保护作用。

1.7清除自由基

吕首旭等[9]给予急性脑缺血-再灌注损伤模型大鼠注射棓丙酯的研究发现，棓丙酯注射液能降低大鼠急性脑缺血-再灌注后神经功能学评分、梗死面积、缺血区脑组织MDA含量，并且能够减轻脑组织形态学和超微结构损伤、升高SOD活性。因此，棓丙酯注射液对大鼠急性局灶性脑缺血-再灌注损伤有保护作用，其机制可能与升高SOD活性、清除自由基有关。Nagel等的研究证实，二甲基亚砜是非特异性自由基清除剂，可以有效降低基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的活动，从而保护血脑屏障，改善神经功能。

1.8抑制白细胞作用

脑缺血再灌注损伤的发病机制研究表明有许多炎性因子参与其中，如白介素-8（IL-8）、白介素-1（IL-1）、IL-6、等，因此抗白细胞黏附、抑制炎性因子释放是减轻脑缺血再灌注损伤的手段之一，已知的抗黏附分子单克隆抗体、抗细胞因子抗体即是有效的手段。Shen等人研究证实，巴西勒因（brazi-lein）可以显著抑制TNF-α和IL-6的表达，通过抗炎因子机制以此来保护脑组织。韩英等[10]用IL-8单克隆抗体治疗脑缺血再灌注损伤模型大鼠的研究发现，IL-8单抗可明显减少脑梗死体积、减轻中性粒细胞浸润程度增加bcl-2阳性细胞、减少Bax阳性细胞。因此，IL-8单抗可能通过阻断中性粒细胞浸润，抑制神经细胞凋亡从而对脑缺血再灌注损伤起保护作用。

1.9增加ATP含量

1，6-二磷酸果糖是葡萄糖分解为能量的中间产物，其对脑缺血再灌注损伤保护作用的机制可能与其增加糖酵解减缓ATP的耗竭，激活磷酸戊糖旁路，防止活性氧族产生，维持细胞内Ca2+、Na+正常范围，防止脑细胞脂质过氧化损伤而改善脑功能[11]。

2.0抑制兴奋性氨基酸毒性作用

李金宝等[12]观察兴奋性氨基酸受体拮抗剂对清醒大鼠全脑缺血再灌注损伤的实验研究发现，竞争性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂CPP、非竞争性NMDA受体拮抗剂氯胺酮以及α-氨基羟甲基恶唑丙酸（AMPA）受体拮抗剂2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰苯喹喔啉（NBQX）对脑缺血再灌注损伤具有明显的保护作用。Wang等人通过研究显示Emodin-8-O-beta-D-glucoside可以通过抑制谷氨酸的神经毒性作用和抗氧化作用来实现对再灌注损伤的神经保护作用。

2.1抑制过量一氧化氮生成

刘俊芳等[13]研究山楂叶总黄酮（HLF）对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用时发现，其机制可能是通过清除氧自由基、抗膜脂质过氧化和抗NO毒性作用起到抗脑缺血再灌注损伤作用。Gmstas等人的最新研究证实，应用维生素E可以显著降低缺血再灌注损伤后的NO代谢产物的水平，预防性的维生素E的使用可以减少糖尿病患者中风之后的脑损伤。

2.2亚低温治疗

亚低温保护技术在各种解决方案中具有自己的特色和优势，亚低温作为一种非药物性脑保护方法，与药物治疗相比具有一定的优越性，它可以干预脑缺血再灌注的多个病理环节，对脑缺血及再灌注损伤起到保护作用，可抑制脑缺血再灌注后凋亡的发生[14]。陈辉等[15]通过观察大鼠全脑缺血再灌注损伤后不同时间段亚低温对Bcl-2、Bax表达及二者比值的实验研究，发现亚低温可使大鼠海马细胞的Bcl-2表达增高、Bax表达降低，以再灌注后0h亚低温效果最佳，随再灌注时间延长，效果下降。因此，亚低温可有效干预大鼠全脑缺血再灌注损伤后神经细胞的凋亡，且最佳治疗时间窗为再灌注后0h，但再灌注24h也有一定疗效。

参考文献：

[1]许艳，宋晓燕，马波，等.恒磁场对大鼠脑缺血-再灌注模型抗氧化能力的影响[J].中国血液流变学杂志，2004，14（1）：22-26.

[2]姚小梅，王纪佐，朱学良.脑缺血再灌注损伤与转录因子信号通路[J].天津医药，2003，31（3）：188-189.

[3]陈淑增，王杰华.氟伐他汀预处理对脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织TNF-α及IL-10表达的影响[J].免疫学杂志，2012，28（4）：309-316.

[4]黄朔，吴丽珉，孙连坤.高压氧预处理可对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用[J].中风与神经疾病杂志，2012，29（5）：423-425.

[5]闫醒予.电针对脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织中自由基及热休克蛋白70表达的影响[J].针刺研究，2007，32（2）：102-104.

[6]仲骏，SagherO.颈髓电刺激参数对脑血流增加的影响[J].上海医学，2007，30（7）：520-522.

[7]韩威，野向春，孟昭杰等.尼莫地平对大鼠急性脑缺血再灌注损伤早期保护作用的研究[J].中风与神经疾病杂志，2012；29（6）：543-545.

[8]郑红梅.尼莫地平对大鼠脑缺血再灌注损伤疗效分析[J].中国医药指南，2011，9（3）：57-58.

[9]吕首旭，贾洪丽，陈春光.棓丙酯对大鼠急性脑缺血再灌注损伤的保护作用[J].中风与神经疾病杂志，2011，28（10）：935-937.

[10]韩英，刘楠，陈荣华.IL-8单克隆抗体对大鼠脑缺血再灌注损伤神经细胞凋亡的影响[J].泰山医学院学报，2009，30（10）：729-732.

[11]薛丽，蔡英敏，薛荣亮.1，6二磷酸果糖对大鼠脑缺血-再灌注损伤后凋亡细胞及p38和Ref-1的研究[J].临床麻醉学杂志，2007，23（5）：405-407.

[12]李金宝，王晓琳，陈辉.兴奋性氨基酸受体拮抗剂对清醒大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用[J].实用医学杂志，2007，23（7）：950-952.

[13]刘俊芳，连建学，李昌俊等.山楂叶总黄酮对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用研究[J].中国药房，2011，22（35）：3277-3280.

[14]张赛，刘晓智，王奕飞，等.重型颅脑创伤患者血清蛋白质谱的聚类分析[J].中华神经外科杂志，2008，24：753-755．

[15]陈辉，丁建萍，赵丽华.亚低温对大鼠全脑缺血再灌注损伤后神经细胞凋亡的治疗时间窗研究[J].脑与神经疾病杂志，2012，20（5）：329-331.