多西他赛及其制剂的研究进展

多西他赛及其制剂的研究进展

石莉杨红玉杨祝仁邓波（通讯作者）沙延淳

石莉杨红玉杨祝仁邓波（通讯作者）沙延淳李乐

（辽宁省药物研究院辽宁沈阳110015）

【摘要】多西他赛为一种紫杉烷类抗肿瘤药物，近年来在临床上应用取得了较大的进展，广泛用于乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多种肿瘤的治疗。但由于多西他赛水溶性差，传统的多西他赛制剂存在毒性大等问题，限制了临床应用。目前各种多西他赛纳米制剂如乳剂、脂质体、纳米粒、胶束等新型给药系统的研究成为近年来药剂学领域的研究热点。本文就近年来多西他赛制剂的研究情况进行综述。

【关键词】多西他赛抗肿瘤乳剂脂质体纳米粒胶束

【中图分类号】R97【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）33-0085-02

多西他赛（Docetaxel，又名多西紫杉醇，商品名Taxotere?）是由浆果紫杉的针叶中提取的前体物，再经半合成所得的一种紫杉烷类抗肿瘤药物，被称为紫杉醇的第2代产品，其抗癌活性比紫杉醇稍高，对于紫杉醇耐药的细胞，其活性至少要比紫杉醇高5倍[1]。其作用机制是通过与构成细胞骨架主要成分的β微管蛋白N末端的31个氨基酸残基及中段的217～231氨基酸残基结合，增加微管微丝间的相互作用，显著稳定微管蛋白构象，致使细胞不能通过有丝分裂检查点，停止在有丝分裂G2/M期结合点，形成稳定的非功能性微管束，达到破坏肿瘤细胞的有丝分裂和增殖。它是现有药物中治疗转移性乳腺癌（MBC）和非小细胞肺癌（NSCLC）最有效的单剂化疗药物[2]。另有研究发现，多西他赛还能调节体内免疫功能，作用于巨噬细胞的肿瘤坏死因子（TNF）受体，促使TNF-α1、白介素-1（1L-1）、1L-2、1L-6、α干扰素（INF-α）以及INF-β的释放，从而对肿瘤细胞产生抑制和杀伤作用。

鉴于多西他赛治疗肿瘤确切的疗效和广阔的市场前景，本文着重就近年来多西他赛的制剂研究情况进行综述。

1.多西他赛上市剂型

目前多西他赛上市剂型仅为注射液，为黄色或棕黄色粘稠液体，规格有20mg，80mg。每瓶20mg注射液为将无水多西他赛20mg溶于Tween800.5ml中制成（国内的产品规格是每ml含20mg多西他赛）；每瓶80mg注射液为将无水多西他赛80mg溶于Tween802ml中制成。溶剂为13%w/w的注射用乙醇水溶液。现有的注射液尚存在不能随取随用的问题，从冰箱取出后，需要在室温下放置5min，加入溶剂振摇混合15秒后，还需要放置5min消除产生的泡沫，稀释后的注射液应在4h内使用。其推荐给药方案为每3周1次，1小时静脉输注75mg/m2。

该制剂存在的主要问题为：（1）溶剂的毒性和致敏性。（2）稀释后的不稳定性[3]。

2.乳剂（Emulsion）

将多西他赛制成乳剂，可以克服普通注射剂中吐温80所产生的不良反应，增加药物的溶解度，提高药物稳定性并减少药物静脉注射后的刺激性与毒性，具有缓释和靶向的作用。Gao等[4]以大豆油和三酰甘油为油相，泊洛沙姆188和大豆磷脂为表面活性剂制备可注射的多西他赛微乳。结果表明获得的微乳稳定性好，药物浓度高可达1g?L－1，且载药量增加不影响粒径，Zeta电位和药物的包封率；动物实验表明，制得的多西他赛微乳制剂可显著提高鼠的血浆药物浓度。

3.脂质体（Liposome）

多西他赛用脂质体包裹后，可增加药物的溶解度，降低药物毒性，具有被动靶向性、缓释性；长循环脂质体可避免单核巨噬细胞吞噬，延长体内循环时间，提高药物稳定性。然而由于脂质体存在稳定性较差，药物泄露，生产工艺重复性差等问题，存在其局限性。Immordino等采用薄膜分散法分别制备了多西他赛普通脂质体和长循环脂质体，在大鼠药动学实验中，长循环脂质体的消除半衰期约是普通脂质体的2.6倍，是普通注射液的12.7倍。

4.纳米粒（Nanoparticles）

纳米粒目前多采用生物可降解材料作为载体，如：聚乳酸（PLA）、聚乳酸-乙交酯（PLGA）、卵磷脂、两亲环糊精、壳聚糖、白蛋白等。Feng等以d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）为乳化剂，采用改良溶剂蒸发法制备了4种可口服的多西紫杉醇纳米粒，粒径为201～333nm，包封率为60.2％～83.4％（W/W）。Dhanikula等采用相转化法制备了含中链甘油三酯、磷脂和PEG硬脂酸酯15的多西他赛脂质纳米粒，平均粒径为95nm。卢懿等制备了多西紫杉醇人血清白蛋白纳米粒，并建立了其中多西紫杉醇的含量测定方法。以人血清白蛋白制备的纳米粒(HSA-NP)常被作为血液中多种内源性及外源性配体、药物甚至反义寡核苷酸的良好载体。HSA-NP具有生物相容性、无抗原性、无刺激性、低毒性和可实现靶向递药等优势，是目前备受关注的一种新型药物传递系统。

5.胶束（Micelles）

多西他赛胶束及混合胶束的研究主要围绕提高多西他赛溶解度，提高血药浓度，增加药效进行。Shin等制备的PEG-b-PLA聚合物胶束可显著增溶某种单一化疗药物，如紫杉醇、多西他赛、替拉替尼、依托泊苷，也可同时增加几种药物的溶解度便于临床治疗过程中的联合用药。另有稳定性研究表明，载2种或3种药的聚合物胶束，载药量和粒径基本不变，可稳定存放24h。鄢璐等合成pH敏感两亲性嵌段共聚物聚（2-乙基-2-噁唑啉）-聚乳酸（PEOz-PLA），采用薄膜分散法制备多西他赛pH敏感嵌段共聚物胶束。胶束在pH7.4释放介质中具有缓释作用；而在pH5.0条件下，释药明显加快，体现出PEOz-PLA胶束释药行为的pH敏感性，有利于增加抗肿瘤药物在靶区的浓度，提高药物疗效。邓意辉等制备了聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯-蛋黄卵磷脂混合胶束实现对多西紫杉醇的增溶，该混合胶束稳定性良好，稀释后稳定性大于24小时，远优于市售泰索帝。

除上述几种制剂外，多西他赛磁性微球、固体分散体、生物共轭物、主动靶向纳米制剂等也均有报道。随着越来越多的抗肿瘤药物纳米制剂被研制、开发、上市应用，更多新型多西他赛剂型也将被研制开发，能够进一步提高多西他赛的疗效、降低药物毒性，提高患者用药顺应性和提高生物利用度。多西他赛及其制剂必将为人类治疗肿瘤发挥更有效的作用。

参考文献

[1]NicolettiMI，ColomboT，RossiC，etal.Ataxanewithoralbioavailabilityandpotentantitumoractivity[J].CancerRes，2000，60（15）：842.

[2]CrownJ，LearyM.Thetaxanes：anupdate[J].Lancet，2000，355（15）：1176.

[3]ThiesenJ，Kr?merI.Physico-chemicalstabilityofdocetaxelpremixsolutionanddocetaxelinfusionsolutionsinPVCbagsandpolyolefinecontainers[J].PharmWorldSci，1999，21（3）：137.

[4]GaoK，SunJ，LiuK，etal.Preparationandcharacteriza-tionofasubmicronlipidemulsionofdocetaxel：submicronlipidemulsionofdocetaxel[J].DrugDevIndPharm，2008，34（11）：1227-1237.