疏邪胶囊的研制及治疗慢性乙型肝炎的临床观察

疏邪胶囊的研制及治疗慢性乙型肝炎的临床观察

胡展瑞文黛薇莫湘孙玉霞梁杰豪徐守权张

（梧州市中医医院广西梧州543200）

摘要：目的为临床提供新制剂疏邪胶囊，并观察其临床疗效。方法研究疏邪胶囊的制备方法，建立质量控制方法并观察其对慢性乙型肝炎的疗效。结果疏邪胶囊制备工艺简单，质量稳定，检测方法简便易行，采用对照法进行临床观察，其改善慢性乙型肝炎症状优于对照组，改善慢性乙型肝炎血常规、肝功能与对照组无明显差异；改善慢性乙型肝炎HBVM、HBVDNA与治疗前无明显差异，疗效不及对照组。结论本制剂制备工艺合理，质控方法可靠，改善症状及肝功能疗效确切。

关键词：疏邪胶囊；制备工艺；质量标准；临床观察

ABSTRACT：Objective：PreparationandClinicalObservationofShuxieCapsule.MethodsPreparationofShuxieCapsuleandItsTherapeuticEffectonChronicHepatitisB.Results：TherewasnosignificantdifferencebetweenShuxiecapsuleandcontrolgroupinimprovingbloodroutineandliverfunctionofchronichepatitisB，andnosignificantdifferenceinimprovingHBVMandDNAofchronichepatitisBbeforeandaftertreatment.conclusions：ReasonablepreparationtechnologyofShuxiecapsule，definitecurativeeffect.

Keyword：ShuxieCapsule，Preparationprocess，qualitystandard，Clinicalobservation

慢性乙型肝炎的病因是由于疫毒侵袭；病机的关键在于影响了肝的疏泄功能。疏肝透邪是治疗肝病的基本大法，这是以肝脏的生理功能为基础的。通过疏肝可达到透邪解毒，利湿散瘀的目的。我们应用中药制剂疏邪胶囊治疗慢性乙型肝炎，通过对临床的主要症状、外周血肝功能、病毒标志物等指标的观察，取得了一定的临床效果。

1药物制备

1.1处方组成

疏邪胶囊由柴胡10g枳壳10g赤芍12g郁金10g川楝子12g薄荷9g牡丹皮9g茵陈15g木通9g栀子10g黄柏10g田基黄10g十二味中药组成。

1.2制备工艺

以上十二味，薄荷碎成细粉，除薄荷粉外，其它各药加水煎煮3次，每次沸后1.5h。合并煎煮液，浓缩后加乙醇使其含醇量约为70%，静置48h，过滤。滤液回收乙醇后，加水稀释，冷藏，过滤，弃去沉淀。滤液浓缩后加薄荷粉，混匀，置烘箱中60℃烘干，粉碎，灭菌，装入硬胶囊使成0.32g/粒，即得。

2质量标准

2.1性状

本品为胶囊剂，内容物为棕色粉末，气微香，味微苦。

2.2鉴别

2.2.1显微镜检取样品涂片，美蓝染色，显微镜观察可见腺鳞头部8细胞，直径约至90μm，柄单细胞；小腺毛头部及柄部均为单细胞；非腺毛1～8细胞，常弯曲，壁厚，微具疣突；下表皮气孔多见，直轴式。

2.2.2显色反应①检查方法取样品约1g，经微量升华得油状物，加硫酸2滴及香草醛结晶少量。

②结果判断：初显黄色至橙黄色，再加水1滴，即变紫红色。

2.2.3薄层色谱试验

①仪器、设备：天平、玻璃漏斗、量筒、层析缸、点样毛细管等。

②试剂、材料：石油醚（60~90℃）、香草醛硫酸试液、乙醇、苯、乙酸乙酯、硅胶G薄层板。

③对照品：缺薄荷阴性样品。

④操作方法取样品2.5g加石油醚（60~90℃）5ml，密塞，振摇数分钟，放置30分钟，滤过，滤液挥至1ml，作为供试品溶液。另取薄荷对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液。再取缺薄荷阴性样品，加石油醚（60～90℃）制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液30~60μl、对照药材溶液和对照品溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯（19∶1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以香草醛硫酸试液-乙醇（1∶4）的混合溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；阴性样品无此斑点。（见图1）。

图1：疏邪胶囊中薄荷薄层色谱。1-3.疏邪胶囊供试品，

4.薄荷对照药材，5.缺薄荷阴性样品

2.3检查本品符合《中华人民共和国药典》2000年版一部，胶囊剂项下有关的各项规定（附录IL）[1]。

3临床观察

3.1.1观察对象

60例CHB患者均来自梧州市中医医疗集团。其中男41例、女19例；年龄21-62岁，平均39±9.7岁。诊断标准符合2010年组织国内有关专家制订的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]慢性乙型肝炎的相关标准。其中CHB轻度43例，中度17例，病程最短18个月，最长11年，平均3.5±2.1年。

3.1.2诊断标准

诊断标准符合中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2010年组织国内有关专家制订的《慢性乙型肝炎防治指南》慢性乙型肝炎的相关标准。

1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。

根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。

3.1.3纳入标准

慢性乙型肝炎患者纳入标准：符合《病毒性肝炎防治方案》中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会修订《中华肝脏病杂志》2000年病情分度标准：

（1）轻度：临床症状、体征轻微或缺如，肝功能指标仅１或２项轻度异常；Ｂ超检查肝脾无明显异常改变。正常2倍≤ALT和/或AST（IU/L）≤正常３倍，胆红素（μmol/L）≤正常2倍，白蛋白（A）（g/L）≥35，A/G≥1.4，电泳γ球蛋白（γEP）（%）≤21，凝血酶原活动度（PTA）（%）＞70，胆碱酯酶（CHE）（U/L）*＞5400。HBVDNA≥105拷贝/ml。

（2）中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间；Ｂ超可见肝内回声增粗，肝脏和/或脾脏轻度肿大，肝内管道（主要指肝静脉）走行多清晰，门静脉和脾静脉内径无增宽。ALT和/或AST（IU/L）＞正常３倍，胆红素（μmol/L）＞正常２倍～正常5倍，白蛋白（A）（g/L）＜35～＞32，A/G＜1.4～＞1.0，电泳γ球蛋白（γEP）（%）＞21～＜26，凝血酶原活动度（PTA）（%）70～60，胆碱酯酶（CHE）（U/L）*≤5400～＞4500。HBVDNA≥105拷贝/ml。

（3）符合中华中医药学会内科肝胆病学组、世界中医药联合学会肝病专业委员会、中国中西医结合学会肝病分组制定的《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识》（2012年1月）的湿热蕴结、肝郁气滞混杂兼见证。

主症：①两胁胀痛；②善太息，暖气稍舒；③情志抑郁；⑤身目黄染，黄色鲜明；⑥小便黄赤；⑦口干苦或口臭；⑧舌苔黄腻。

次症：①胸闷，或纳呆，或腹胀；②恶心或呕吐；③大便秘结或粘滞不畅；④胸胁胀；⑤脉弦滑或滑数。

凡具备主症中2项加次症2项，可定为本证。

3.1.4排除标准

（1）排除有明显的肝、肾或心功能衰竭，严重的全身感染或恶性疾病，有代谢免疫性疾病或接受免疫抑制剂治疗的患者；实验过程中有以上任何一条者，退出实验，亦排除在外。

（2）排除肝纤维化、肝硬化、肝癌者。

（3）重度慢性乙型肝炎：有明显或持续的肝炎症状，且无门静脉高压征者。实验室检查血清ALT和/或AST反复或持续升高，白蛋白≤32g/L，胆红素大于５倍正常值上限、凝血酶原活动度60%～40%，胆碱酯酶＜2500U/L。

3.1.5分组

收集60例CHB患者，随机分为2组。每组各30例，分别运用疏邪胶囊、阿德福韦酯片进行治疗，即治疗组（疏邪胶囊组）、对照组（阿德福韦酯组[3]）。

3.1.6给药方法

治疗组：疏邪胶囊口服，一次2粒，一天三次。

对照组：阿德福韦酯片10mg，口服，一天一次。

3.1.7观察指标

观察治疗前、治疗后3个月、治疗后6个月血清学指标（血常规、肝肾功能、乙型肝炎病毒血清学标志物HBVM和HBV-DNA）变化。观察症状：口苦、纳呆、腹胀、胁痛。

3.1.8数据处理：

应用SPSS19.0软件包进行统计处理，数据以均数±标准差（）表示，采用单因素方差分析方法，组间进行t检验比较，P<0.05时具有显著性差异。

3.2结果

3.2.1治疗前后血常规的变化（表1）

表1治疗前后血液WBC（白细胞）、HGB（血红蛋白）、PLT（血小板）的变化（）

治疗前两组症状无差异性，治疗组治疗后3、6个月与治疗前比较均有显著性差异（P<0.05）；对照组治疗后3个月与治疗前比较无显著性差异（P>0.05）；对照组治疗后6个月与治疗前比较有显著性差异（P<0.05）；（见表5）

4讨论

制备工艺中，滤液回收乙醇后，加水稀释并冷藏，是使无效成分充分沉淀。质量标准中“鉴别”项，显微镜检主要观察薄荷，化学试验则为进一步检测；薄层鉴别主要检测薄荷有无或提取是否合理高效。

中医认为，慢性乙型肝炎的病因是由于疫毒侵袭；病机的关键在于影响了肝的疏泄功能。无论病邪侵入卫气营血分、上中下三焦、三阳三阴六经、五脏六腑，或影响气血津液等，它们只是用来表示病理阶段不同，病位深浅有异，病势发展的进退，病情变化的轻重而已，其机理均是影响机体气机、气化，应根据患者病情病势之不同，顺其脏腑之性，因势利导，使病邪由脏出腑，由腑出经，由经出络，由深出浅，由里出表，以致外达而解的一种内涵广泛的驱邪治疗方法。

疏肝透邪法的基本方是四逆散[5]，出自张仲景《伤寒论》，本方具有透邪解郁、疏肝理气、调和肝脾的作用。疏邪汤是本地民间流传上百年治疗胁痛的验方，是根据本地区气候、发病特点，在四逆散基础上加减变化而成，是民间临床常用治病中药汤剂，经几代老中医传承使用，疗效显著，本方集疏肝、养肝、解毒透邪散瘀为一体，扶正祛邪，消补兼施。适用于慢性乙型肝炎肝气郁滞、肝胆湿热兼见证。

疏邪胶囊严格按照《中药新药研究的技术要求》进行研制，结合中医药的传统理论，运用中药现代制剂的制备方法进行制备，同时建立稳定、可控的质量标准，以符合中药现代化的要求。在本制剂研制的同时，将加强中药药理的研究，探讨中药治疗慢性乙型肝炎的机理，该制剂的研制必将提高医院制剂的科技含量，为中药治疗慢性乙型肝炎拓展更广阔的空间。

治疗后肝功能、HBVDNA定量的变化：两组患者随治疗时间的延长，肝功能逐渐改善，ALT、AST逐渐复常并稳定，治疗组HBVDNA定量稍微下降，但差异无统计学意义（P>0.05），对照组HBVDNA定量逐渐下降，差异有统计学意义（P<0.05），说明对照组降低HBVDNA数量的效果优于治疗组，但两组对改善肝功能的疗效都是值得肯定的。两组患者治疗后的病毒学、生化学及血清学情况比较：治疗后3、6个月两组的ALT复常率逐渐提高，组间比较，治疗组与对照组ALT复常率差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者的HBsAg转阴、HBeAg血清转换率间比较，对照组明显高于治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者的HBVDNA转阴率比较，对照组的HBVDNA转阴率明显高于治疗组（P<0.05）；以上对比说明，治疗组与对照组ALT复常率都是逐渐提高，治疗效果没有显著差异，治疗组的HBsAg转阴、HBeAg血清转换率、HBVDNA转阴率在治疗前后没有明显差异，但对照组的HBsAg转阴、HBeAg血清转换率、HBVDNA转阴率在治疗前后有显著差异，明显优于治疗组。治疗后症状变化的比较：治疗组治疗后3、6个月与治疗前比较均有显著性差异（P<0.05），对照组治疗后3个月与治疗前比较无显著性差异（P>0.05），对照组治疗后6个月与治疗前比较有显著性差异（P<0.05），说明治疗组改善患者症状时间上优于对照组，改善症状的程度上同样优于对照组。通过对比，治疗组在改善症状方面优于对照组，两组在改善肝功能方面没有明显差异，对照组在HBsAg转阴、HBeAg血清转换率、HBVDNA转阴率方面明显优于治疗组；在接下来的研究中，有必要大样本继续观察疏邪胶囊疗效，是否可以寄希望于辨证论治、优化组方来提高HBsAg转阴、HBeAg血清转换率、HBVDNA转阴率，是我们医护团队需要思考和实践的问题。

本研究从生化、生物学角度研究疏邪胶囊、阿德福韦酯治疗前后不同时间点CHB患者外周血肝功能、病毒标志物的变化，从而探讨疏邪胶囊治疗CHB的临床疗效，进而不断探讨疏肝透邪法治疗CHB的应用前景；为该地区乙肝防控、诊治提供一定的科学依据。

参考文献

[1]国家药典委员会编.中华人民共和国药典[S].一部，北京：化学工业出版社，2000：57

[2]中华医学会肝病学分会编.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.2010，06-0003-05：672-7185

[3]王永怡.阿德福韦治疗慢性乙型肝炎临床研究现状[J]抗感染药学，2004年6月第1卷第1期14-16

[4]国家中医药管理局主编.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社，1995：232-233.

[5]罗春霞.四逆散合四君子汤治疗乙型肝炎肝硬变39例[J].?河南中医，2015，35?（2）：293-295.

基金项目：2014年梧州市科学研究与技术开发计划项目，项目名称：疏邪胶囊的研制及治疗慢性乙型肝炎的临床观察，项目编号：201402058，所属专项：民生科技专项.