参麦注射液不良反应研究进展

参麦注射液不良反应研究进展

潘文李豫黄天文雷宇

潘文李豫黄天文雷宇（广西肿瘤医院临床药学科530021）

【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）10-0346-02

参麦注射液是由人参和麦冬经超滤法和水醇法制成的纯中药制剂，有效成分为人参皂甙、麦冬皂甙、麦冬黄酮、微量人参多糖及麦冬多糖。处方中人参具有大补元气、固脱生津而安神之功效；麦冬具有养阴生津、清心除烦，两药合用有益气固脱、养阴生津之功效，是目前最常用的中药制剂之一。主要适用于各种休克，可改善心、肝、脑等重要脏器的血供及微循环，临床上广泛应用于治疗肺心病、心肌病、心肌梗死、心力衰竭、不稳定型心绞痛、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺炎、过敏性休克等多种疾病[1-2]。对各种癌症病例，配合应用化疗、放疗则具有明显的增效减毒作用。随着参麦注射液在临床上的广泛应用，有关参麦注射液不良反应的报道逐渐增多。本文通过文献检索系统，收集了国内自2000—2011年来，各医学期刊上发表的关于参麦注射液不良反应报道并加以分析和研究，旨在探讨和研究参麦注射液发生药物不良反应（ADR）的特点，以期为临床医师和患者安全合理地使用药物提供有效参考。现将其研究进展综述如下：

1参麦注射液不良反应病例的年龄、性别分布

不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄、代谢不同，发生ADR的比例也不同。从年龄的分布看，大多数的病例集中于40岁以上年龄组，占78.82%[3]。有学者[4]经分析认为中老年患者发生ADR的例数最多（占73.47%），这可能因为中老年人易患心脑血管疾病，从而使用该药的机会增大，再加上各种器官生理功能下降，对各种药物的代谢、排泄功能降低所致。此外，肿瘤也是中、老年人的常见疾病，故该年龄段的患者使用参麦注射液的频率增大。提示临床重点观察该类特殊人群使用该药时的临床反应。从统计数据来看，男女比例为1：1.41，女性明显多于男性，且体现在各年龄组中。这个比例与中药ADR发生人群分布的1：1.41相符合[5]。在统计病例中，原患疾病是乳腺癌或者术后用于增强免疫的女性较多，另外也可能与女性对该类微粒的敏感性较高有关。这个调查结果与大多数分析资料相符合[6]。与这可能与女性的自身生理特点及用药频率高、用药范围大有关。

2不良反应发生时间

参麦注射液引起的ADR可发生在治疗用药后的各个时间段，可以在用药过程中立即发生，也可以在用药后发生，但各时间段的的发生率有明显差异。用药过程中发生的占大多数，两者比例为1.88:1[7]。研究表明[8]，0.5h内发生的不良反应占总数的74%，以首用即发型和速发型为主。一般症状表现为胸闷、心悸、呼吸困难，过敏性休克是其中最严重的表现，且发生率高，严重程度不亚于其他易致过敏药物。部分肿瘤患者经放、化疗治疗后机体耐受力下降，对药物敏感性增强，应用参麦注射液后过敏反应发生率升高，包括休克、生命体征下降等。因此，医护人员临床使用时应仔细询问既往过敏史，密切注意用药过程中前30min以内的临床反应，出现情况适时对症处理，防止病情恶化。这也与有关文献报道的其他中药注射液如红花注射液[9]等致ADR的发生时间主要集中在前30min资料相符。

3不同给药途径致ADR的分布

参麦注射液可以有3种不同给药途径，均可致不良反应发生，其中静脉滴注中发生ADR占绝大部分，其次是肌肉注射，第三位是静脉推注。这可能与临床静脉滴注应用较多有关。静脉给药时抗体大量产生及抗原抗体结合的倾向性、结合程度比其他给药途径严重[10]。由于参麦注射液含有多种有效成分，易受溶剂性质、PH条件和温度等因素的影响，因此与其他药物配伍应用及选择稀释溶媒时应该按说明书的溶媒，慎重考虑溶媒的安全性[11]。临床实践中也证实，混合用药不良反应发生率较高，因此应避免多种中药注射剂混合使用以及中药注射剂与其他多种药物混合应用[12]。

4不良反应累及的器官系统分类及主要临床表现

文献报道参麦注射液主要的不良反应为过敏反应[13-15]和输液反应，研究显示不良反应累及机体多个器官系统，临床表现亦复杂多样，主要类型按照发生率依次为过敏反应，以皮肤及其附件损害最为常见；心血管系统主要表现为心率失常、胸闷；神经系统以头晕为常见；呼吸系统以呼吸困难、气促、呃逆为常见；全身性反应以发热较常见，偶见过敏性休克。过敏反应是外来性抗原物质与体内抗体间所发生的一种非正常免疫反应，临床主要表现为患者用药1min～1d时出现皮疹、瘙痒、血压降低等过敏样休克，同时伴有或不伴有头痛、发热、感冒症状等。其过敏反应发生机制可能与部分患者特异性过敏体质有关。另外，参麦注射液为纯中药制剂，成分较为复杂，在提取过程中往往有酶、蛋白质等大分子物质难以提纯，这些物质作为抗原直接入血，易引起变态反应[16]。有资料显示[17]，355例中药注射剂的ADR涉及29种药品，其中参麦注射液的ADR发生率较高，排在第4位，故使用该药时要注意。心血管系统的损害仅次于过敏反应，占21.54%，主要表现为心悸、胸闷、心动过速等。使用人参不对症时易引起不良反应发生，如体温升高、皮疹、头痛等，过量使用还可致心悸、失眠、血压升高等。因此临床使用时应严格掌握参麦注射液的适应症，严格按照说明书规定的用法用量给药，不能超剂量和超适应症给药。

5作用机制

5.1个体因素不同的个体在性别、年龄、生理病理状态，尤其在遗传、新陈代谢、酶系统以及个人习惯等方面存在差异，对药物的敏感性是不同的[18]。中药制剂稳定性差，再加上患者体质差，发生过敏反应的几率也会增高。有研究资料显示[3]，既往有过敏史或家族过敏史患者使用参麦注射液可产生过敏反应，既往无过敏史患者使用时也可发生过敏反应，而且几率也比前者大，说明参麦注射液不良反应发生率与既往过敏史无关，提示医务人员应高度重视患者的过敏史以及用药史，用药前详细询问患者的既往过敏史等信息，有利于减少ADR的发生。

5.2药物因素参麦注射液的质量好坏也影响不良反应的发生率，其实影响参麦注射液质量的因素很多，包括原材料因素和生产因素。原材料因素包括：使用药材的产地、采收季节、加工炮制方法等。参麦注射液为中药制剂，成分复杂，含有多糖等大分子物质[19]。加工提取不纯，现行中药注射液的质量标准未作不溶性微粒检测规定。故制备中产生的杂质及微粒去除如何对临床使用引起不良反应发生有直接影响。其次，参麦注射液的附加剂中包括聚山梨酯80、亚硫酸氢钠。聚山梨酯80是中药注射剂的常用增溶剂。过去认为吐温80在制剂中只起到赋形剂的作用，但随着近年药理学研究的深入，人们认识到吐温80具有一定的生物和药理活性，并且与临床出现的不良反应相关[20-22]。用量较大时可能产生急性超敏反应、外周神经毒性、肝毒性等。研究表明，鱼腥草类注射液在临床应用中多次出现严重不良反应与增溶剂聚山梨酯80密切相关。因参麦注射液临床用量较大，聚山梨酯80的累积作用直接关系到患者的用药安全。生产企业应寻求适用范围更加广泛或具有专属性的、更安全的增溶剂。另外，临床广泛用于治疗心脏疾病和肿瘤化疗中，但出现不良反应也较多，可能与红参具有增强心脏自律性，提高心肌兴奋性和收缩性并兴奋中枢神经系统，尤其是交感神经系统，从而诱发心律失常有关[23]。

5.3人为因素临床研究显示中药注射液不宜与抗菌药物混合输入，因为混合配伍后会产生一系列变化，包括PH值改变、澄明度改变、沉淀出现、颜色改变等，在临床使用应尽量单独使用或两种药物不在同一输液瓶中使用[24]。中药注射液因成分比较复杂，一种中药注射液本身就由多种成分组成，再与其他药物配伍，可能发生的反应难以预测，因此配伍需特别谨慎。参麦注射液药品质量标准PH规定为5.0-6.5，其药品说明书建议，临床使用时采用5%葡萄糖注射液（PH为3.5-5.5）做溶媒，因此将参麦注射液加入5%葡萄糖注射液后，PH值和溶媒均发生明显变化，使得参麦注射液的部分成分和微粒也发生变化，而部分微粒在体内不能代谢，也易导致过敏反应的发生。对比参麦注射液配伍0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液3种输液后不溶性微粒的变化，建议临床配伍应用时应选择与参麦注射液PH较近的输液[25]。基于参麦注射液使用的安全因素考虑，建议我们医务人员使用时应注意以下几点[26]：①医生应严格使用药品说明书中的规定溶媒，并注意药液的浓度，不能随意加大给药剂量；②注意输液方法，即药液配制顺序、加药方法；③控制滴注速度，以≤40滴/min为宜。

6结束语

为减少参麦注射液的不良反应，应加强对参麦注射液应用的监测，严格按照说明书规定的用法用量使用，不盲目扩大适应症。对于参麦注射液可能引起的过敏性休克应引起重视。对于合并多种基础疾病的老人使用更应密切注意监测ADR，特别是用药过程中前30min。临床上使用参麦注射液应尽量单独使用，不与其它药物特别是抗菌药物在同一输液病中使用。与此同时，生产厂家应注重优化生产工艺，提高提纯技术，尽量减少吐温80的含量，从而减少不良反应的发生。

参考文献

[1]LiJS,WangHF,LiSY,YuXQ,WangZW.Shenmaiinjectionforchronicpulmonaryheartdisease:asystematicreviewandmeta-analysis[J].AlternComplementMed,2011,17(7):579-87.

[2]WangL,WangW,ZhaoX,JinL,BaiY,YaoH,ZhuoQ,LinL.EffectofShenmaiInjection,aTraditionalChineseMedicine,onPulmonaryDysfunctionAfterTourniquet-InducedLimbIschemia-Reperfusion[J].Trauma.2011,17(3):478-479.

[3]黎颖然,潘泰先.170例参麦注射液不良反应文献分析[J].中国药物警戒,2010,7（10）:623-625

[4]王书杰,王丽萍,李慧,98例参麦注射液不良反应分析[J].中国药业,2006,15（9）:51-52

[5]李东,王玉荣.689份中药制剂不良反应报告分析[C].全国中药注射剂安全性学术研讨会论文集,2009,78

[6]曹永红,钟杰璋.5例参麦注射液不良反应病例报告分析[J].中国药物应用与监测,2005,15（2）:31-33

[7]屈靖,汪海孙,黄萍等.参麦注射液不良反应/不良事件分析[J].安徽医药,2009,13（12）:1593-1595

[8]黄贵平,王彬彬.参麦注射液不良反应文献分析及原因探讨[J].南京中医药大学学报,2006,22（6）:401-403

[9]曾聪彦,梅全喜.34例红花注射液不良反应文献分析[J].中国药房,2006,17（20）:1574

[10]唐志华,曹国建,蒋英.药源性过敏性休克59例分析[J].医药导报,2003,22（3）:189

[11]尹梅,程平.输液与中药注射液配伍微粒变化考察[J].中成药,2000,22（4）:309

[12]刘艳辉,张怀琴,陈至红.常用中药注射剂及其配伍变化[J].医学理论与实践,2005,18（9）:1106

[13]陈燕华,徐晋辉.参麦注射液不良反应分析[J].中国中医药信息杂志,2004,11（10）:924

[14]韩桂君.参麦注射液致过敏性喉头水肿1例[J].实用中医内科杂志,2004,18（2）:121

[15]戴海东.参麦注射液致过敏性休克1例[J].药物流行病,学杂志2004,13（1）:46

[16]YangL,XuSJ,WuZF,LiuYM,ZengX.Determinationofginsenoside-Rg(1)inhumanplasmaanditsapplicationtopharmacokineticstudiesfollowingintravenousadministrationof"Shenmai"injection[J].PhytotherRes,2009,23(1):65-71.

[17]李丽,刘日升,周祥福,等.355例中药注射剂不良反应文献分析[J].中国药业,2004,13(3):61

[18]欧明,王宁生.中药及其制剂不良反应大典[M].沈阳:辽宁省科学技术出版社,2002.5

[19]HaijiangZ,YongjiangW,YiYuC.Analysisof"SHENMAI"injectionbyHPLC/MS/MS[J].PharmBiomedAnal,2003,31(1):175-83.

[20]谭瑾,宋民宪,傅超美.中药注射剂标准中辅料的使用及含量测定指标的统计[J].华西药学杂志,2008,23(3):376-7

[21]权国勋,汪祥.参麦注射液致过敏反应26例分析[J].安徽医药,2008,12(9):879-9

[22]吴毅,金少鸿.药用辅料吐温80的药理、药动学分析方法研究进展[J].中国药事,2008,22(8),:717-20

[23]吕丽荣,杨永芳,王爱蓉.参麦注射液致不良反应2例[J].四川肿瘤防治,2002,15(1):62

[24]卢海儒,文友民.中药注射剂产生不良反应的原因[M].中国医药科技出版社,2006:71-72

[25]景艳萍,王扶,崔俊凤.参麦注射液与输液配伍后不溶性微粒的变化[J].齐鲁药事,2006,25(1):47

[26]张艺,吕全胜.中药的不良反应及预防措施[J].医药导报,2003,22（9）:664-665