分析生物制药深层过滤技术

分析生物制药深层过滤技术

高兴星李秋杰

哈尔滨三联药业股份有限公司哈尔滨150025

【摘要】随着时代的发展和科学技术的进步，在生物制药领域，开始广泛的应用过滤技术，过滤产品也得到了广泛的应用。比如：抗生素和氨基酸生产、发酵液和培养液澄清以及生物制品灭菌等等，并且将其作为了生物制药工作中的关键质量控制点。此外，在医药生产过程中也开始广泛的应用过滤技术。本文分析深层过滤技术在生物制药工艺中的应用，希望可以得到一些有价值的参考性意见。

【关键词】生物制药；深层过滤；技术

引言：

生物技术药品在国际药品市场已经占据了很大份额，欧美等发达经济体生物制药技术始终保持着领先地位。我国生物制药起步较晚，随着国内近年生物仿制药的迅猛发展，生物制药技术也得到了很大的提升，先进的制药工艺和装备也得到了广泛的应用，深层过滤技术及其装备就是其中之一，具有较好的发展前景。

1.深层过滤技术及滤材的发展历程

在生物制药工艺中，企业对于过滤介质的精度有着十分高的要求，为了提高过滤产品的精度，过滤产品供应商为了获得较小的孔径，往往采用的方式是增加滤材的密度。但是，采用这种方式存在着一些弊端，如果过滤介质有着较高的密度，在过滤过程中，过滤介质就会有较大的压差，降低流速，这样过滤性能就会受到影响；如果介质没有很高的强度，还会出现一些其他的现象，比如：滤材击穿等，这样就无法保证下游流体的质量。在上个世纪七十年代，美国在过滤介质方面做出了明确的规定，不得采用石棉材料，这是因为石棉材料有着致癌物质。后来，某科学家发明了ZETAPLUS滤材，这种滤材没有使用石棉材料，但是却拥有比石棉更强正电荷，这样精密过滤中的压差问题以及流速问题，就可以得到很好的解决。ZETAPLUS滤材是由两种材料混合制成的，分别是助滤剂和木质纤维基体。在生产过程中，利用化学功能团，高分子树脂可以与基本组分连接，这种高分子树脂是带电荷的，这样就会形成稳定的化学连接，这样滤材就可以带有静电捕捉的正电荷。

2.生物制药过滤技术的分类

通常人们将过滤技术分为两种：表面过滤和深层过滤，这种划分的依据是机理的不同。目前，在生物制药行业，已经开始广泛使用这两类过滤。表面过滤：表面过滤是通过滤材表面对颗粒的捕捉来实现过滤功能，需要统一的布置上下滤材的孔径。其中，滤网、薄膜等是非常有代表性的表面滤材。结合表面过滤理论我们可以得知，过滤介质在对流体中的固体颗粒杂质进行拦截时，依靠的主要是孔径的大小，这样滤材的表面就会停留以及堆积一些料液中的悬浮杂质颗粒；深层过滤：一般来说，都是由纤维构成滤材，过滤介质空隙形成的通道往往都十分的曲折和细长，介质内部的空隙要大于被过滤的杂质颗粒，这样滤材就会在纵向深度中捕捉颗粒。并不是在介质的外表面发生过滤作用，而是在介质的全部空隙体内发生。在热运动和流体的动力作用下，通道壁面会流一些料液中的细小杂质颗粒，静电吸附以及表面张力会截留这些杂质颗粒。近些年来，随着膜技术的不断发展，很多的企业和研究机构都研究出来了高性能过滤膜，这种过滤膜具有很强的深层过滤性能。

3.深层过滤介质在生物制药领域的应用

在生物制药的工艺料液中，负电荷存在于很多的介质中，比如：细胞及细胞碎片、污染DNA、内毒素等等。通常情况下，可以将深层过滤的工作原理分为两个部分，一种是机械过滤，另外一种是静电吸附，通过机械过滤可以直接过滤那些比孔径大的颗粒，如果颗粒小于孔径，在较低PH的条件下，就会带有负电荷，这样就会吸附于树脂上，这是因为树脂带有正电荷。运用带有正电位的深层滤材，可以实现过滤效率提高的目的。

3.1澄清发酵液的工艺

在发酵完成后，料液在粗分离后依然有很多带有负电荷的杂物混合在上清液中，比如：胶体物质、少量细胞、部分细胞碎片等等。ZETAPLUS系列滤材具有多精度不同孔径，能够逐级精制有效成分，结合静电吸附和机械拦截两种方式，简化操作工艺，使过滤效率得到有效提高，同时也对下游的精纯化设备有一定的保护作用。

3.2精制小分子

在传统的生产过程中，精制抗生素类的小分子物质需要经过冗长的过程，包括：过滤、萃取、浓缩和结晶等，不仅能耗大，收率不高，而且还会残留微量的大分子杂质，比如：核酸、蛋白质等，对药品的质量造成影响。而深层过滤技术不仅简化操作工艺，也可以有效除去大分子的杂质。深层过滤技术还能够有效除去中药工艺料液中的无效成分，比如相对分子质量高的蛋白质、多糖、树脂等，都能够采用静电吸附去除。深层过滤技术相比于传统的化学分离具有操作简便、成本低、效率高、经济效益好等诸多优势，在生物制药行业得到越来越广泛的应用。

3.3除热原工艺

热原是从革兰阴性细菌外壁产生，也就是细胞碎片，又被称为内毒素。热原本质上是产生于不同细菌种类的一种脂多糖物质，其分子量不一，有的是几万，多的能达到几百万。除热原是制药工艺的一个主要问题，因为热原会对机体造成严重的损害，必须做好其对制剂药品的污染质量控制。传统工艺里，一般是使用活性炭反复吸附来除去制剂中的热原，但是这种方法操作不方便，人力耗费大，而且去除热源的效果也不是很理想。深层过滤技术是结合静电吸附和机械拦截的方式来去除，而且这种方法小于热原的分子量，能够快速去除热原，操作者劳动强度小，获得的产品质量好。

3.4精制大分子

随着生物技术的不断发展，大分子类药物也成剧增态势，针对其热不稳定的特性，主要的精制方法就是低温快速的深层过滤技术。深层过滤技术通过对精度的控制，将大量杂质除去，并且浓缩有效成分。而其他的一些精制方法，比如直接热变性法，不均匀的加热会破坏大分子；溶剂沉淀法成本过高且消耗大；色谱法成本过高，产率不高，而且其设备高昂，使用复杂。中药在制药工艺中需要着重注意，其所含的高分子成分很多都有生理活性或者是对某些疾病有特殊的疗效。比如：天花粉的蛋白质有引产作用，某些菌类植物或禾本科中的多糖能够抗癌，奎寄生中的毒肽类能够抗癌等等。深层过滤技术能够单独分离出高分子多糖类化合物，可以将中药中的不同分子量组制成有不同药理作用的药物，从而达到不同的治疗目的，综合利用药物。

结语：

总之，表面过滤技术和深层过滤技术是现今制药行业在制药过程中使用广泛的工艺，深层过滤技术在ZETAPLUS系列产品应用后，更是以其简便的操作、高效率、高质量在很多制药工艺中应用，包括：澄清发酵液、去除热原、小分子精制、分子精制等，都得到非常好的应用，为生物制药深层过滤效果提供保障。

参考文献：

[1]汪功伟，李浔.深层过滤技术在生物制药工艺中的运用[J].中国化工贸易.2016（25）