小剂量甲巯咪唑联合丙硫氧嘧啶治疗妊娠并甲状腺亢进对新生儿的预后影响分析

小剂量甲巯咪唑联合丙硫氧嘧啶治疗妊娠并甲状腺亢进对新生儿的预后影响分析

林森淼1谷丽丽2张建平3谢少霞3

林森淼1谷丽丽2张建平3谢少霞3

（1河北省新河县人民医院妇产科河北邢台055650）

（2河北省石家庄市妇幼保健院新生儿科河北石家庄050000）

（3河北省邢台市隆尧县医院河北邢台055350）

【摘要】目的：探讨小剂量甲巯咪唑（MMI）联合丙硫氧嘧啶（PTU）治疗妊娠并甲状腺亢进对新生儿的预后影响。方法：收集2012年2月至2014年12月来我院就诊的妊娠合并甲状腺亢进患者318例，随机分为A、B、C三组，每组106例。A组给予小剂量MMI联合PTU治疗，B组给予小剂量MMI治疗，C组不给予治疗，观察各组新生儿预后差异。结果：A、B组治疗后新生儿血清TT3、TT4、FT3和FT4水平均低于C组，TSH水平均高于C组，而A组低体重儿和小于胎龄儿发生率明显高于B组和C组，上述差异分别经t检验或卡方检验两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：小剂量MMI联合PTU治疗妊娠并甲状腺亢进可维持新生儿甲状腺功能，但存在导致低体重儿的缺陷，宜选择小剂量MMI治疗。

【关键词】甲巯咪唑；丙硫氧嘧啶；妊娠并甲状腺亢进；新生儿

【中图分类号】R720.5【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2015）13-0017-03

甲状腺功能亢进症简称“甲亢”，是由于多种原因所致的甲状腺合成释放过多甲状腺激素。甲亢作为内分泌系统最常见的疾病之一，以20～40岁育龄女性最为多见，在妊娠期女性内分泌疾病中，甲状腺疾病发生率仅次于糖尿病，位居第2位。临床资料统计提示甲亢合并妊娠患者流产率高达26%、早产率达15%，严重威胁妊娠期女性正常妊娠和胎儿的健康安全。目前，甲亢的治疗包括抗甲状腺药物、甲状腺手术和核素治疗3种，以药物治疗更为安全可靠，如丙基硫氧嘧啶、甲基硫氧嘧啶，甲巯咪唑和卡比马唑等抗甲状腺药物，但依然存在较高的毒副作用[1]。为此，本研究主要探讨PTU联合MMI治疗妊娠并甲状腺功能亢进对患儿预后的影响，为临床用药提供指导，现报道如下：

1.资料与方法

1.1临床资料

根据如下纳入和排除标准收集2012年2月至2014年12月来我院就诊的妊娠合并甲状腺亢进患者318例，随机分为A、B、C三组，每组106例。A组年龄21～36岁，平均年龄（26.5±7.9）岁；B组年龄21～36岁，平均年龄（26.1±7.8）岁；C组年龄21～36岁，平均年龄（26.4±7.7）岁。三组患者年龄均有可比性。

纳入标准：①结合患者临床表现和甲状腺功能检测，符合甲状腺功能亢进诊断标准；②患者可耐受甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶治疗；③患者及家属了解研究内容和治疗风险，愿意配合治疗研究。

排除标准：①患者既往存在慢性甲状腺炎、甲状腺癌等甲状腺其它疾病；②患者存在心肺功能障碍、肝肾功能异常等内外科严重疾病。

1.2方法

A组给予小剂量MMI联合PTU治疗，甲巯咪唑(赤峰蒙欣药业有限公司，5mg，国药准字H15020066)，每日一次，每次一片，口服；丙硫氧嘧啶(辽宁华鑫药业有限公司，100mg，国药准字H21020831)，每日一次，每次100mg，口服，连续治疗3个月。B组仅给予小剂量MMI治疗，治疗剂量和方法同A组。C组不给予抗甲状腺药物治疗。根据1.3观察标准评估不同治疗对新生儿预后影响。

1.3观察标准

本研究新生儿预后影响分析指标包括新生儿甲状腺激素水平检测、新生儿体重、Apgar评分等指标检测及低体重儿、早产儿、小于胎龄儿和先天性异常畸形等不良预后结局统计。新生儿甲状腺激素水平检测通过新生儿断脐前抽取脐静脉血检测TT3、TT4、FT3和FT4和TSH等指标[2]。新生儿Apgar评分包括肌张力、脉搏、刺激反应、肤色和呼吸等五项评估内容，满分10分，＜7分者存在呼吸窘迫症状。低体重儿评价标准为出生体重低于2500克者；早产儿评价标准为胎龄在37足周以前出生的活产婴儿；小于胎龄儿评价标准为出生体重在相同胎龄平均体重的第10个百分位以下婴儿；先天性异常畸形包括先天性心脏病、脊柱裂、并指等常见畸形[3]。

1.4统计学处理

本研究应用SPSS19.0软件进行统计学分析，计数资料采用百分位数表示，选择卡方检验进行数据比较，计量资料采用(x-±s)表示，选择t检验进行数据比较，P＞0.05，差异不存在统计学意义，P＜0.05，差异存在统计学意义。

2.结果

2.1新生儿甲状腺功能影响

根据表1可知，A组血清TT3、TT4、FT3和FT4水平最低，而TSH水平最高，B组次之，C组血清TT3、TT4、FT3和FT4水平最高，而TSH水平最低，上述差异分别经t检验两两比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

表1三组患者新生儿脐血甲状腺激素水平比较

组别TT3(μg/L)TT4(μg/L)FT3(ng/L)FT4(ng/L)TSH(kU/L)

A组(n=106)0.72±0.11☆79.62±6.23☆1.29±0.13☆10.01±0.62☆9.26±1.23☆

B组(n=106)0.89±0.18△96.76±13.25△1.55±0.21△12.86±1.23△7.1±1.33△

C组(n=106)1.31±0.35119.86±18.951.94±0.2315.32±1.583.13±1.79

注：☆与B组、C组比较，差异均有统计学意义；△与C组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2新生儿不良分娩结局比较

根据表2和表3可知，A组患者新生儿体重明显低于B组和C组，而低体重儿和小于胎龄儿发生率明显高于B组和C组，分别经t检验或卡方检验两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。A、B组Apgar评分明显高于C组，而早产儿发生率明显低于C组，分别经t检验或卡方检验两两比较，差异亦有统计学意义（P＜0.05）。三组患者胎儿先天性异常发生率均相近，分别经卡方检验，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2三组患者新生儿体重及Apgar评分比较

组别比较体重(g)tPApgar评分tP

A组(n=106)Ⅰ2465.28±311.37-13.162＜0.059.61±1.250.251＞0.05

B组(n=106)Ⅱ3108.62±503.223.469＞0.059.58±1.2314.918＜0.05

C组(n=106)Ⅲ3278.19±526.3516.631＜0.058.16±0.98-15.233＜0.05

注：Ⅰ：A、B组比较；Ⅱ：B、C组比较；Ⅲ：C、A组比较。

表3三组患者新生儿不良预后结局比较

组别低体重儿早产儿小于胎龄儿先天性异常

A组(n=106)25(23.59%)☆8(7.55%)23(21.70%)☆9(8.49%)

B组(n=106)8(7.55%)7(6.60%)6(5.66%)12(11.32%)

C组(n=106)6(5.66%)19(17.93%)△7(6.60%)10(9.43%)

注：☆与B组、C组比较，差异均有统计学意义；△与A组、C组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

3.讨论

甲状腺是人体最重要的内分泌器官之一，甲状腺激素在生长发育和各系统器官的代谢调节中起重要作用，但甲状腺激素分泌过多所致甲亢可造成机体代谢亢进、心悸、出汗、体重减少、突眼、眼睑水肿、视力减退等症状。甲亢是最常见的内分泌疾病之一，以女性病人多见，并且在妊娠女性内分泌疾病中，甲抗发生率仅次于糖尿病居第2位，可导致流产、早产、胎儿先天发育受限、畸形等不良预后结局[4]。

目前，PTU是治疗妊娠并甲状腺亢进最为常用的药物，其次为MMI。PTU是一种抗甲状腺素药物，属于硫脲类。PTU作为甲状腺过氧化物酶的抑制剂，通过抑制甲状腺内酪氨酸的碘化以及碘化酪氨酸的缩合，导致甲状腺素的合成和释放减少，从而达到治疗效果[5]。MMI也是一种抗甲状腺素药物，属于咪唑类。其作用机制与PTU相似，均为甲状腺内过氧化物酶抑制剂，抑制酪氨酸的偶联和碘化物的碘化，从而导致三碘甲状腺原氨酸（T3）和四碘甲状腺原氨酸（T4）的合成减少。此外，有报道认为MMI在动物体内可以通过抑制B淋巴细胞中甲状腺刺激性抗体的合成，从而恢复抑制性T细胞的正常水平，缓解异常持续性免疫刺激对甲状腺功能亢进的激活作用[6]。

虽然二者联合应用可有效控制妊娠期甲亢孕妇甲状腺素水平，缓解甲亢病情对孕妇和胎儿健康的影响，但二者均可通过胎盘并引起胎儿甲状腺功能减退及甲状腺肿大，甚至在分娩时造成难产、窒息等损害，而存在明显甲亢的孕妇如不加以控制，对母亲及胎儿亦不利[7]。因此，本文基于新生儿预后结局探讨妊娠并甲亢患者合理治疗措施的选择。

本研究发现小剂量MMI联合PTU治疗妊娠并甲状腺亢进后，血清TT3、TT4、FT3和FT4水平最低，而TSH水平最高，说明经小剂量的MMI联合PTU治疗对新生儿的甲状腺功能疗效最好，但与单纯的MMI治疗和对照组相比，存在新生儿体重过低的副作用，并且新生儿低体重和小于胎龄儿的发生率明显升高。因此，尽管小剂量MMI联合PTU治疗妊娠并甲状腺亢进可有效改善和维持新生儿甲状腺功能，但存在导致低体重儿的缺陷，宜选择更为安全可靠的小剂量MMI治疗。

【参考文献】

[1]班娅秀，钟向真.甲巯咪唑治疗妊娠合并甲状腺功能亢进孕妇时对新生儿甲状腺功能影响[J].临床合理用药，2009，2(24)：19-20.

[2]李雪松抗甲状腺药物治疗妊娠合并甲状腺功能亢进对胎儿的影响[J].中国医师进修杂志，2013，36(30)：44-47.

[3]郭建平，杨娟，徐向静等.丙基硫氧嘧啶影响妊娠合并甲状腺功能亢进孕妇甲状腺功能及妊娠结局的研究[J].现代生物医学进展，2014，14(22)：4359-4362.

[4]蒋丽华.甲巯咪唑治疗妊娠合并甲状腺功能亢进安全性分析[J].中国医药导报，2012，9(10)：182-183.

[5]施伟，邱长莲.抗甲状腺药物对妊娠合并甲状腺功能亢进患者的疗效及对胎儿的影响分析[J].临床医药实践，2015，24(2)：98-100.

[6]AkamizuT,OzakiS,HirataniH,etal.Drug-inducedneutropeniaassociatedwithanti-neutrophilcytoplasmicantibodies(ANCA):possibleinvolvementofcomplementingranulocytecytotoxicity[J].ClinExpImmunol,2012,127(1):92-103.

[7]YanYQ,DongZL,DongL,etal.Trimester-andmethod-specificreferenceintervalsforthyroidtestsinpregnantChinesewomen:methodology,euthyroiddefinitionandiodinestatuscaninfluencethesettingofreferenceintervals[J].ClinEndocrinol(Oxf),2011,74(2):262-269.