NF-κB与肝纤维化关系的研究进展

NF-κB与肝纤维化关系的研究进展

陈永欣

广西中医药大学基础医学院广西南宁530200

核因子κB（Neuclearfactor-κB，NF-κB）是近年研究极为广泛的转录调控因子，是一种能够与B细胞免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异结合的核蛋白因子，NF-κB具有多种转录调控活性，存在于多种组织的多种细胞中，参与很多病理、生理过程的基因调控，对细胞和生物体生长、分泌、细胞系定向等过程起到非常重要的作用[1，2]。本文主要就NF-κB通过对肝细胞、HSC的影响而参与肝纤维化形成过程中的相关作用作一综述。

1NF-κB的分子组成、激活及调控

NF-κB具有转录激活功能，属于NF-κB/Rel蛋白家族，包括p65、p50、p52、c-Rel和RelB5种NF-κB/Rel家族成员，这些Rel家族的蛋白大都含有约300个氨基酸的Rel同源结构域，Rel家族蛋白可跟其他蛋白组成一些具有特定序列的同源或异源二聚体，即为有活性的NF-κB因子，其中，p65和p50组成的异源二聚体是哺乳动物中最常见的，它们在细胞内表达相对稳定[3-5]。NF-κB系统由NF-κB家族及其抑制物IκB（inhibitorNF-κB）家族组成[6]，由于p65和p50的前体包含NF-κB的抑制因子IκB，所以，在细胞静息状态下，此异源二聚体与IκB结合，在细胞浆中组合成无活性三聚体[7]，以此保证NF-κB处于失活的状态。Rel家族蛋白都有一个由300个氨基酸构成的氨基末端，称Rel同源区，该区域即为Rel蛋白与DNA、其他细胞因子结合或形成二聚体的功能区，该区域可识别不同κB序列而产生不同细胞特性，故NF-κB活化后可因刺激源的不同而结合不同的κB序列，从而产生多种生物学效应[8]。

2NF-κB与肝细胞

段丽娟[9]通过采用大鼠全基因组表达谱芯片RatGenome2302.0检测NF-κB信号通路、细胞增殖和NF-κB信号通路调节的细胞增殖相关基因，研究结果表明，大鼠再生肝NF-κB信号通路主要在肝再生起始与进展阶段促进细胞增殖，肝细胞NF-κB信号通路则在整个肝再生中促进肝细胞增殖。杨季云等[10]利用人肝细胞株L-20细胞，通过实验研究，探讨NF-κB和胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）活性对细胞周期的影响，结果表明，炎症细胞分泌的TNF-α通过激活NF-κB，调节cyclinD1的表达，加速细胞从G0/G1期向S期的转换，导致细胞周期调节紊乱，提示这可能是促进肿瘤发生发展的重要机制。刘倩[11]分别从细胞、蛋白以及基因水平方面进行研究，证实NF-κB在D氨基半乳糖（D-GalN）+脂多糖（LPS）所致的实验性暴发性肝衰竭中，起到促炎和诱导肝细胞凋亡的作用。

3NF-κB与HSC

现代研究发现，静息状态下与新鲜分离的HSC核内较少含有NF-κB，而活化的HSC中则出现了NF-κB的核转位活性，活化的HSC不但表达大量的p65-p50异源二聚体，而且NF-κB的活性较静息状态时明显增高[12]。在激活阶段，HSC大量合成和分泌胶原等各种细胞外基质（ECM），同时，还可以通过旁分泌作用，激活其他处于静息状态的HSC，这一系列过程中，NF-κB具有重要作用：当HSC处于启动阶段时，受到CD40配体、有丝分裂原、细胞因子等的刺激后，NF-κB活性可以迅速升高，促使HSC中的相关靶基因转录表达出相应的产物，从而触发或加剧肝脏的炎症，同时，通过自由基、TGF-β等相关炎性介质进一步的激活NF-κB，维持HSC的活化状态，最终导致肝纤维化的形成[12-15]。陈科全等[16]通过研究法尼酯衍生物X受体（FXR）配体对HSC-T6细胞NF-κB表达的影响，实验结果提示，经药物干预后，NF-κB活性被抑制，靶基因表达减少，HSC活化程度及增值减弱，加速HSC凋亡，减少细胞外基质沉淀，从而减轻肝纤维化程度。李伟伟等[17]通过对慢性乙型肝炎肝纤维化中NF-κBp65与其病理分期的相关性的研究，结果显示，随着肝纤维化发生发展的进行，NF-κBp65的表达增加，提示可能是促进了HSC的活化，α-SMA表达增加，I型、III型胶原分泌增加，加重肝纤维化程度。张明明等[18]对HSC进行药物干预后，研究药物诱导HSC-T6凋亡的机制，结果显示，药物处理后，TIMP-1、ProcollagenImRNA表达减少，提示可能通过抑制NF-κB活性，使抗凋亡蛋白基因GADD45βmRNA表达减少，从而诱导HSC凋亡。但是有研究发现，HSC的凋亡与NF-κB通路激活有关[19]。

4展望

肝纤维化是各种病因导致肝脏疾病向肝硬化发展的一个可逆性的病理过程，而作为一个重要的转录因子，NF-κB不仅通过对HSC的调控、干预肝细胞中炎症介质的基因表达，参与肝纤维化发展过程中的炎症反应，还可以调节肝细胞的凋亡和HSC的活化、增殖及凋亡的过程，这些都提示NF-κB与肝纤维化的现场密切相关，可能是治疗肝纤维化的一个潜在靶标，具有一定的研究意义。

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基金项目：2016年度广西壮族自治区中青年教师基础能力提升项目（KY2016LX147）、广西中医药大学校级科研项目（LX14004）