IL-4、IL-5和IL-13与哮喘发生发展的关系

IL-4、IL-5和IL-13与哮喘发生发展的关系

冯海燕谭建新

（广东医科大学广东湛江524001）

【摘要】哮喘是一种慢性气道炎症和阻塞为特征的变应性疾病。哮喘常见于过敏性体质中，与白介素(IL)、IgE、嗜酸性粒细胞等表达水平相关。Th2型细胞因子，包括白细胞介素IL-4、IL-5和IL-13等都是炎症反应及过敏反应启动和传递的必要的因子，越来越多研究表明了IL-4、IL-5和IL-13在哮喘的重要性[1]，认识哮喘相关性白介素的作用机制有助于我们从细胞因子水平上认识和治疗哮喘。本文就IL-4、IL-5和IL-13在哮喘的作用机制及意义进行综述。

【关键词】哮喘；白介素；炎症

【中图分类号】R56【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2017）03-0119-02

哮喘是一种可逆性气道高反应性、气道炎症和气道重塑（即杯状细胞化生，平滑肌厚度增加、上皮下纤维化）的慢性炎症性疾病[2]。近几十年来一直呈上升趋势，目前哮喘的影响超过3亿人。哮喘的炎症反应非常复杂，Th2细胞因子参与了哮喘的发病机制，在人类和动物模型的大量证据Th2细胞在过敏性疾病的突出作用。Th1/Th2失衡是导致该病的一个重要发病机制，Th2型细胞因子中，IL-4、IL-13可诱导B细胞产生特异性IgE及气道杯状细胞化生，IL-5可促使嗜酸性粒细胞在炎症部位募集[3]。三者共同促进哮喘的变应原特异性IgE增高、白细胞募集的气道炎症、对气道上皮细胞损伤，粘液腺增生，气道壁结构的重塑[4]。

吸入性糖皮质激素（ICS）是目前治疗哮喘的一线药物，然而，ICS治疗可伴有显著副作用，而且许多哮喘患者采用ICS治疗的依从性差而导致病情反复。抗细胞因子疗法可以从源头抑制炎症反应，抑制IL-4、IL-5和IL-13细胞因子的严重效应而有望成为哮喘的治疗新靶点。

1.IL-4

刚开始认为IL-4是一种可溶性因子而能够诱导B细胞增殖。IL-4及IL-13均为多功能细胞因子，尽管从发现至现在已经进行了长达30年的深入研究，但这些细胞因子的功能尚未研究透彻。近年来，随着Th1/Th2细胞平衡理论的发展，IL-4被发现不仅可诱导B细胞，还可以作为T细胞和肥大细胞的生长因子。事实上，IL-4是诱导幼稚T细胞分化为Th2细胞，及维持哮喘变态反应的关键因子。

IL-4在受体在体内的分布是极为广泛的，多种类型的细胞均可与IL-4反应[5]。过敏性哮喘的血清和肺泡灌洗液（BALF）中IL-4的表达增加，进一步研究发现，轻度哮喘患者给予雾化吸入IL-4将导致气道高反应性AHR与痰的嗜酸粒细胞数量显著增加[6]。目前研究表明，单克隆抗体Dupilumab可阻断IL-4和IL-13两个通路，而能有效治疗中度至重度哮喘[7]和特应性皮炎。所以，阻断IL-4及其受体将被证明是一个极具医学价值的治疗手段。

2.IL-5

嗜酸性粒细胞和肥大细胞是哮喘的主要效应细胞之一，参与哮喘气道炎症。IL-5与嗜酸性粒细胞增加及哮喘的严重程度相关。IL-5是属于造血生长因子细胞因子家族，IL-5主要由活化的Th2细胞及肥大细胞分泌，NK细胞、NKT细胞、嗜酸性粒细胞也产生IL-5[8]。此外，IL-5参与了嗜酸性粒细胞的分化、增殖、迁移、活化和生存。

美泊利单抗是一种IgG1单克隆抗体，它与IL-5结合而阻止IL-5与IL-5受体的α链结合，美泊利单抗可以减少哮喘发作次数、改善肺功能和减少外周嗜酸性粒细胞。美泊利单抗每4周皮下注射可减少哮喘的急性发作，并促进肺功能好转[9]。

难治性哮喘已成为世界难题，而嗜酸粒细胞和IL-5在重症哮喘起着至关重要的作用，抗IL-5可作为一种新型的重症哮喘的治疗选择。

3.IL-13

IL-13可促进哮喘患者肺的气道高反应性增加、杯状细胞化生与炎性细胞浸润，IL-4和IL-13可激活过敏性哮喘的效应细胞并参与哮喘的病理生理过程，但目前对IL-4和IL-13发挥关键作用的机制还知之甚少。事实上，在支气管活检发现过敏性患者IL-13mRNA的表达是增加的，进一步在小鼠和人类的研究发现，IL-13可促进肺组织嗜酸性粒细胞的增殖、支气管收缩介质的释放和黏液高分泌[10]。

仅抗IL-4治疗没有使过敏性哮喘明显好转可能是因为IL-13也协同参与哮喘的炎症反应。IL-4和IL-13是一个高度同源，在许多免疫细胞类型中表达，并可共享信号通路。但IL-4和IL-13在过敏性炎症中发挥不同的作用。IL-4主要在免疫突触起作用而IL-13参与了一系列长久的过敏性炎症，所以联合抗IL-13治疗更有助于治疗哮喘气道的慢性炎症。目前研究证明，抗IL-13单克隆抗体（mAb）治疗在小鼠上是有效的[11]。

4.小结

气道炎症是哮喘发病的关键，重度哮喘和难治性哮喘困扰了一代代人。生物制药的方法出现给治疗哮喘带来新希望，促进了抗IL-4、IL-5和IL-13细胞因子药物的发展[12]。尽管他们在哮喘动物模型非常有效，但生物制剂的患者临床试验的复杂性，以及早期临床试验结果也并没有很理想，表明了临床试验的困难重重。但美泊利单抗等治疗哮喘的有效性让越来越多的研究者相信抗IL-4、IL-5和IL-13治疗的前景是光明的。

【参考文献】

[1]Kau,A.L.andP.E.Korenblat,Anti-interleukin4and13forasthmatreatmentintheeraofendotypes.CurrOpinAllergyClinImmunol,2014.14(6):570-5.

[2]Gour,N.andM.Wills-Karp,IL-4andIL-13signalinginallergicairwaydisease.Cytokine,2015.75(1):68-78.

[3]Martinez,F.D.andD.Vercelli,Asthma.Lancet,2013.382(9901):1360-72.

[4]Murdoch,J.R.andC.M.Lloyd,Chronicinflammationandasthma.MutatRes,2010.690(1-2):24-39

[5]Paul,W.E.,Historyofinterleukin-4.Cytokine,2015.75(1):p.3-7.

[6]Liravi,B.,etal.,DynamicsofIL-4andIL-13expressionintheairwaysofsheepfollowingallergenchallenge.BMCPulmMed,2015.15:101.

[7]Wenzel,S.,etal.,Dupilumabinpersistentasthmawithelevatedeosinophillevels.NEnglJMed,2013.368(26):2455-66.

[8]Giannetti,M.P.andJ.C.Cardet,Interleukin-5AntagonistsUsherinaNewGenerationofAsthmaTherapy.CurrAllergyAsthmaRep,2016.16(11):80.

[9]Bel,E.H.,etal.,Oralglucocorticoid-sparingeffectofmepolizumabineosinophilicasthma.NEnglJMed,2014.371(13):1189-97.

[10]Wills-Karp,M.,Interleukin-13inasthmapathogenesis.ImmunolRev,2004.202:p.175-90.

[11]Blanchard,C.,etal.,Inhibitionofhumaninterleukin-13-inducedrespiratoryandoesophagealinflammationbyanti-human-interleukin-13antibody(CAT-354).ClinExpAllergy,2005.35(8):p.1096-103.

[12]Steinke,J.W.,Currentprospectiveofanti-IL-4,-IL-9,and-IL-13therapiesinallergicdisease.RecentPatInflammAllergyDrugDiscov,2010.4(3):p.222-30.