老年套细胞淋巴瘤患者的治疗进展

老年套细胞淋巴瘤患者的治疗进展

张素芳

陕西省榆林市第一医院719000

摘要：套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的B细胞淋巴瘤，发病率约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的3%~10%，愈后不良。MCL患者的治疗需综合考虑，主要以药物联合化疗为主。奥布替尼作为一种新药，是新型高选择性的不可逆布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，BTK靶标占有率高，为患者的治疗提供了便利。本文就奥布替尼在治疗MCL的临床研究进展作一综述。

关键词：套细胞淋巴瘤；治疗；进展

引言

近年来，关于MCL治疗方面的研究取得了较大进展，CD20单抗作为诱导缓解的药物被纳入一线治疗方案，以伊布替尼为代表的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂也被证实在MCL中有良好的效果。对于年龄﹤65岁的患者，基础健康水平相对较好，推荐的标准治疗方案包括高剂量阿糖胞苷、CD20单抗为基础的诱导缓解治疗，以及随后的自体造血干细胞移植。但对于﹥65岁的老年MCL患者，通常基础健康水平欠佳，合并症多，预后不良，并不能良好地耐受上述方案，因此老年MCL患者的治疗依然是一个巨大的挑战。

1MCL发病机制及治疗

MCL起源于淋巴结套区。MCL占所有淋巴瘤的5%。中老年人易发，男性多见，中位发病年龄60~65岁，目前仍无法治愈。80%~90%的MCL患者诊断时大多已处于Ⅲ~Ⅳ期，骨髓浸润为60%~70%，消化道浸润为15%~40%，结外病变多见。经过一线治疗后复发的患者仍需治疗，复发后无病生存期逐渐缩短。MCL的细胞遗传学异常为t(11,14)(q13,q32)，致使核内高表达细胞周期蛋白D1，这种高增殖率可能与MCL侵袭性和不良的临床预后有关。最近的MCL生物学研究表明，B细胞受体（BCR）、核因子κB、磷酸肌醇3-激酶（PI3K）和BCL2信号通路在MCL的分子发病机制中至关重要。MCL的诊断可通过典型的细胞形态及免疫表型，但是部分MCL患者CD5、周期蛋白D1的免疫组织化学未见阳性表达，因此还需增加其他细胞学及组织学证据来辅助诊断。转录因子Y染色体性别决定区（SRY）相关高速泳动族蛋白（SOX）11是SOX家族的成员。近年来，研究发现其可通过影响视网膜母细胞瘤基因（Rb）-转录因子E2F信号转导通路，从而调节周期蛋白D1的表达。周期蛋白D1阳性或阴性MCL中均可表达SOX11，该表达在成熟淋巴细胞中不明显，因此可用作MCL更特异的生物标志。

2对于老年MCL患者，治疗开始前应进行综合评估

全面的老年评估能够评估患者的营养、认知、情绪情况，识别接受治疗后可能的毒性反应、功能受损以及早期死亡的风险，进一步根据患者的一般状态和潜在风险进行治疗方案的选择。目前常用的评估方法有ECOG体力状况评分、G8问卷、FTRST、CRASH、CARG等。借助各项老年综合评估工具，老年MCL患者大致可被分为健康、脆弱、虚弱三类。需要注意的是，不同的老年评估工具具有不同的评价指标和评分阈值，临床工作中可联合使用一种或多种评估工具，目前尚无针对老年MCL患者统一而明确的标准。对于一般健康状况好的老年MCL患者，治疗方案的选择更加积极，可选择标准的一线治疗方案，常规方案如R-CHOP诱导缓解及利妥昔单抗的维持治疗，BR方案亦是可选择的标准方案，其他方案包括VR-CAP方案、R-BAC方案；若患者一般情况可耐受，可行ASCT巩固治疗。而对于一般健康状况相对较差的脆弱老年MCL患者，通常采取的策略为药物减量方案和毒性较小的药物组合，可尝试联合新药，在尽可能控制病情的基础上改善生活质量，通常选择BR方案、减量的R-CVP方案，也可尝试免化疗方案如利妥昔单抗+来那度胺（R2）方案、BTK抑制剂单药治疗等。对于健康状况最差的虚弱老年患者，治疗目的在于姑息性地控制症状和维持生活质量，应更加谨慎地选择减量的治疗方案，可选择利妥昔单抗单药或BTK抑制剂单药治疗，也可以考虑口服方案，如泼尼松+依托泊苷+甲苄肼+环磷酰胺（PEP-C）方案，姑息性的放疗可以缓解局部症状。这些方案对于一般状况差的老年患者耐受性较好，但疗效并不肯定。

3初治方案

3.1苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）方案

BR方案为苯达莫司汀与利妥昔单抗组成的方案。苯达莫司汀是一种细胞毒烷基化药物，因其具有良好的耐受性和有效性，其单药或联合利妥昔单抗被广泛应用于淋巴系统恶性肿瘤的治疗。苯达莫司汀+利妥昔单抗的BR方案是MCL患者的首选初治方案之一，已经有多项研究证实了BR方案的安全性和有效性。多中心Ⅲ期随机对照研究比较了BR方案与经典的利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（R-CHOP）方案的差别，在中位年龄为70岁的患者中，接受BR方案治疗患者的中位无进展生存期（PFS）达到69.5个月，而接受R-CHOP方案治疗患者的中位PFS为31.2个月；同时，与RCHOP方案相比，BR方案治疗患者发生血液学毒性、外周神经病变和口腔炎的比例更低。BRIGHT研究比较了BR方案、R-CHOP方案及利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松（R-CVP）方案治疗MCL患者的疗效，结果显示，接受BR方案治疗MCL患者的5年PFS、治疗反应持续时间均优于R-CHOP和R-CVP方案，且不良反应发生率更低。由此可见，BR方案更适合基础健康水平较差的老年MCL患者，其具有更长的PFS及更好的耐受性。

3.2奥布替尼治疗

在许多临床试验中包含伊布替尼和抗CD20抗体的联合疗法为主流。但是，伊布替尼对白介素2（IL2）诱导的T细胞激酶（ITK）的脱靶抑制作用可能会降低利妥昔单抗的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）功效，从而减弱利妥昔单抗的作用。研究表明，ADCC是利妥昔单抗的主要作用机制，免疫细胞的FcR刺激是ADCC激活的必要条件，决定了抗CD20抗体的有效性。奥布替尼联合CD20抗肿瘤效果高于单独使用，其原因是奥布替尼能保留甚至促进自然杀伤（NK）细胞的活性，而增强NK细胞功能以提高ADCC介导的抗肿瘤效应，从而达到更好的肿瘤根除效果。奥布替尼在MCL中显示出较好的疗效。奥布替尼安全且耐受性良好，研究中未报道与治疗相关的3级或更高的胃肠道不良反应、心房颤动/扑动和严重出血。由于靶向选择性高和每日给药方案的便捷性，奥布替尼成为B细胞恶性肿瘤的首选治疗方案。

结束语

未来MCL的治疗应是基于疾病的临床表现和生物学表现来确定，治疗开始前应用老年综合评估工具充分评估患者的一般状况，据此个体化选择治疗方式。传统治疗结合新药和新疗法，可达到更长时间、更彻底的缓解。

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